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鹅膏毒菌的研究现状及展望

时间:2019-04-17 06:28来源:西南军医2019年3月第21卷第 作者:文莉,欧三桃 点击:
近年来,国内外关于毒菌中毒的报道屡见不鲜,死亡率也较高,其中尤以鹅膏毒菌(Amanita)致死最为常见。虽然现如今关于鹅膏毒菌的研究众多,但缺乏对其进行全面且系统的综述。因此,本文主


食物中毒一直是困扰人们的世界性难题,而毒菌中毒则占了食物中毒的57.6%[1]。近年来,国内外关于毒菌中毒的报道及研究越发增多,死亡率波动于1%~21%,这主要取决于毒菌类型和毒性的不同[2]。在欧洲各地,蘑菇种类可多达150万种,其中大约100种是有毒的,而容易致死的95%都属于鹅膏毒菌[3]。迄今为止,国内外研究学者围绕鹅膏毒菌开展了一系列的研究,并取得了新的进展,本文将围绕鹅膏毒菌相关研究进展做一综述。

1  鹅膏毒菌的种类、形态特征、化学结构和毒素性质

鹅膏毒菌主要包括以下三种:灰花纹鹅膏菌、致命鹅膏菌和裂皮鹅膏菌。其中灰花纹鹅膏菌毒性最强,病死率可高达23.4%[4]。其子实体大多是中等大小,穹顶形,顶盖颜色多呈橙色、红色或棕黄色,顶盖下面是厚厚的且间距较宽的菌褶,菌柄颜色由黄色向红棕色转变,干燥无分泌物,但表面往往有一层像面纱样的原纤维附着。

鹅膏毒菌所含的鹅膏毒肽属于联吡啶N-二氧化物(2,20-联吡啶-3,30,4,40-四羟基-1,10-氧化物),多属环肽化合物,其大环多肽结构类似于剧毒农药敌草快和百草枯,致死性极大[5]。提纯的鹅膏毒肽是一种由无色、精细的晶体和海蓝色荧光物质所组成的化合物,性质稳定,耐热性好,温度高达150~160℃时仍呈稳定状态,降解温度至少需267℃,因此,一般的烹饪温度根本无法降低其毒性,但却易溶于甲醇、乙醇、液态氨和吡啶。目前已发现的鹅膏毒肽有9种,其中含量最高且毒性最强的当属α-鹅膏毒肽(α-amanitin)和β-鹅膏毒肽(β-amanitin),前者的中毒剂量仅为0.1mg/kg,死亡率可高达20%,研究发现它与β-鹅膏毒肽之间的差异可能是基因编码导致的[6]。鹅膏毒菌所含的毒素浓度并非是确定的,它不仅可随遗传变异,也可因土壤、天气等因素的变化而变化。除此之外,毒菌的不同结构部分和不同的生长阶段,毒素含量也是有所差异的;目前认为菌褶所含毒素浓度最高,而菌盖和菌柄所含毒素浓度相差不大[7]。正因为如此,目前仍缺乏准确且高效检测毒素浓度的方法,这为鹅膏毒菌中毒的诊断和治疗造成了极大的困扰。

2  鹅膏毒菌中毒临床分期及临床表现特征

鹅膏毒菌中毒后的临床表现大致可分为五个时期:潜伏期(8~12h),胃肠炎期(12~48h),假愈期(48~72h),内脏损害期(72~96h)及恢复期。潜伏期患者可能没有任何临床症状或表现很轻微,不容易引起重视;胃肠炎期,患者经长短不一的潜伏期后多会首先出现胃肠道症状,如恶心、呕吐、腹痛、腹泻等,严重程度各不一样,但对于临床预后并无相关指导意义;假愈期,胃肠道症状已经得到了一定的缓解,但可能出现转氨酶、胆红素、肌酐等逐渐升高的趋势,患者往往选择在该时期出院,也就加速了内脏损害期的进展,甚至可出现多器官功能障碍综合征(Multiple organ dysfunction syndrome,MODS)。一旦合并MODS,患者的死亡率可增加至50%~90%。这五个时期并不一定是循序渐进,逐一进展的,也可能呈“跳跃式”发展。至于鹅膏毒菌中毒的预后情况,目前大多学者都倾向于与潜伏期长短和凝血障碍密切相关,认为这两个因素可能是评估预后的独立危险因素[8]。潜伏期超过6小时则出现肝肾衰竭的风险显著增加,甚至可能出现严重溶血、横纹肌溶解和严重电解质紊乱等,这都可增加患者的死亡风险[9]

鹅膏毒菌中毒通常以胃肠道症状为首要表现,多个受累器官中以肝脏的研究最为普遍,观点也较为统一。刑文斌[10]等研究发现ALT、AST和TBIL (Total bilirubin)的升高与患者预后无关。Dadpour[11]等也表示即便ALT、AST超过正常值的10倍都与预后无关。目前普遍认为鹅膏毒菌中毒患者的INR和APTT升高与死亡率增加有显著关系,甚至可能与机械通气的高使用率相关[12],但并没有指出他们用于判断预后的具体值范围。

鹅膏毒肽还是一种肾性毒素,早在1962年,Grzymala就首次采用生物分析方法将其分离出来并验证了它的肾毒性作用[13]它可在肾脏迅速浓缩、聚集,导致急性肾小管损伤(ATN)或严重的间质性肾炎,但较少累及肾小球。该毒素作用时间持久,中毒后6个月仍可在肾活检标本中检测到,这可能也是急性肾损伤(AKI)向慢性肾脏病(CKD)转变的原因之一,甚至发展为终末期肾脏病(ESRD)。

鹅膏毒肽还是一种神经毒素,它既可对中枢神经系统起较弱的镇静作用,又可兴奋大脑皮层,让人精神错乱,甚至出现幻觉,因此,一些鹅膏毒菌又称“致幻蘑菇”。Mikaszewska[14]等曾报道,某患者进食毒菌后出现幻觉,后逐渐失去了对声音或物理刺激的反应,很快进入深度昏迷,出现瞳孔缩小,呼吸急促,甚至全身性癫痫发作,但头颅CT并无任何器质性改变,实验室指标也无明显异常,最后经鉴定确定该毒菌物种属于鹅膏菌属。因此,对于此类患者准确采集病史和观察临床表现尤为重要,症状出现的时间一般在摄入后0.5~1.5h,持续时间可达8~24h甚至是数天,严重者可累及呼吸循环系统而死亡。

除了常见的肝、肾、血液、神经系统损害以外,鹅膏毒菌中毒还可出现以下一些少见表现:首先是横纹肌溶解,它通常表现为中毒1天后出现四肢肌力和感觉减退,有些可伴尿色加深,实验室结果主要提示肌酸激酶(CK)、乳酸脱氢酶(LDH)等指标迅速上升。此类患者病情极为凶险,需要采用血液灌流(HP)联合连续性肾脏替代治疗(CRRT)进行治疗。其次,在国外有关于香菇皮炎的报道,它往往是因烹调温度不达标(通常为130~145℃),毒菌细胞壁中的β-葡聚糖(又称香菇多糖)作为过敏原刺激机体产生过敏反应,多在背部出现小红斑丘疹成线状排列,往往伴有瘙痒、发热、腹泻和粘膜溃疡等不适,严重者还可有脓疱形成。香菇皮炎的诊断主要依靠病史、临床表现和皮肤活检或贴片/点刺试验等,但都不具有特异性。治疗上往往不需要特殊药物干预,1~2周后可有自愈倾向,避免再次进食该类毒菌是预防的关键因素[15]。针对香菇皮炎的中毒机制,一些学者认为具有剂量依赖效应[16];然而也有人认为它是免疫介导反应,具有个体差异,与剂量无关[17]。而实际上香菇皮炎发病往往需要同时具备两个条件,既要暴露人类白细胞抗原(HLA)等位基因,又要食入一定数量的毒菌,故上述两种致病机制都被认为是合理的。

鹅膏毒菌中毒后还有发生急性胰腺炎的可能,毒素激活胰蛋白酶原引起胰腺自身消化,还能刺激胰岛B细胞分泌胰岛素使患者出现低血糖反应。另外,也有关于鹅膏毒菌心脏毒性的报道,但相对少见。Erenler等[18]发现其心脏毒性主要表现为心电图异常,最常见的为窦性心动过速,窦性心律不齐,ST/T倒置,I度房室传导阻滞和QT间期延长,尤其是迟发中毒型患者更易出现心动过速,而心损标志物往往是正常的。而邢文斌[10]等则认为鹅膏毒菌中毒可使CK、CK-MB水平轻中度升高;Avci等[19]也认为肌钙蛋白Ⅰ的水平是升高的,其升高机制可能是鹅膏毒肽结合心肌细胞内的肌动蛋白丝,作为循环抗体破坏心肌细胞进而释放心损标志物。无论是心电图异常,还是心损标志物升高都可能与毒菌中毒后短暂的血管痉挛相关[20]。不仅如此,毒素对血压也有影响,Midoh等[21]通过动物研究发现毒素可对抗肾素-血管紧张系统而发挥降压作用,而Avci[19]等却认为毒素可导致血压升高,二者的具体关系目前还尚无定论。

3  鹅膏毒肽的鉴定或检测方法

随着对鹅膏毒菌研究层面的拓宽,其毒素鉴定及检测方面也取得了一些新的进展。过去的研究依赖于一些低敏感度或低解析度的分析方法来检测毒菌的有毒成分,如:Meixner试验、薄层色谱(TLC)和放射免疫测定(RIA)等,但他们各有各的弊端,并没有被广泛应用。后来逐渐被液相色谱耦合紫外吸收所取代,该方法的主要原理是含有特定鹅膏毒肽的组织在紫外线照射情况下会发荧光,但荧光本身并不能说明毒素的具体类型,故不能用于明确毒素类型,只能用以排除不含某种毒素的毒菌物种。而基于特定DNA的新型环介导的等温扩增(LAMP)测定方法,主要通过DNA提取、扩增和检测三个步骤,可以快速准确的从混合蘑菇种属中检测出致死性的毒蘑菇,即便只是其致死剂量的1/10也可灵敏的检测出,但是由于不同蘑菇水分含量的不同可能导致检测值略有不同[22,23]。另外,研究者们通过DNA基因序列的研究已经证实鹅膏毒菌是可以发生种内变异的[24]。迄今为止,应用最广的当属高效液相色谱(HPLC),它主要利用被检测毒菌成分紫外吸收峰与毒素标样的保留时间来确定毒素的种类,它可检测的鹅膏毒肽浓度为17mg/g,不仅快速、准确,而且选择性好,已在临床应用中取得了满意效果,但是如果毒菌样品的吸收峰比较多,其检测结果就可能存在一定的不确定性[25]。魏佳会等[26]已成功应用该法对鹅膏毒菌的成分进行了鉴定,发现不同鹅膏菌所含毒素的种类及相对含量存在很大差异。随着科研技术的提高,一种利用尿标本进行新型在线湍流色谱加上液相色谱-高分辨质谱联用(LC-MS/MS)技术随之问世,其敏感性是HPLC的2000倍,检测浓度可低至30ng/g[27],但该方法价格昂贵,不适合自动化,需在数量有限的专业实验室进行并且需要相当长的周转时间,故目前在临床应用较少。基于以上鹅膏毒肽相关检测方法的原理及其优劣分析,Daha[26]等建议对于鹅膏毒素浓度的检测首先推荐使用HPLC法,有条件者可用LC-MS/MS法确认,以便更精确地检测毒素浓度。

4  鹅膏毒菌中毒的治疗方法

鹅膏毒菌中毒机制复杂,目前尚无有效的解毒药,对于治疗仍处于探索阶段。但是,普遍认为液体支持疗法、纠正电解质紊乱、改善凝血异常等方法均是有效的。乙酰半胱氨酸、水飞蓟宾等作为肝细胞的抗氧化剂也已得到了广泛的临床应用。据资料显示,解毒剂应用后总体死亡率不超过10%,较既往死亡率降低了50%,表明早期使用解毒剂可有效降低死亡风险。张紫萍[28]等研究证实水飞蓟煎剂可通过提高肝细胞RNA聚合酶活性来保护肝细胞,且作用具有量-效关系;另外,高剂量静脉注射青霉素G可与鹅膏毒肽竞争性结合血浆蛋白,有效降低了毒素在肝细胞的摄取,并促进肾脏排泄[29];灵芝煎剂也可对鹅膏毒菌中毒兔子的心、肝、肾起到明显的保护作用[30];最新研究还发现,白藜芦醇亦可作为新型抗氧化剂用以预防和治疗鹅膏毒肽所致的肝毒性[31]。尽管如此多的解毒剂都被证明有效,但都还停留在动物研究层面,尚有待进一步的临床证实。值得肯定的是,血液净化和肝移植疗法确实是可以有效降低患者死亡率的。

5 总结与展望

综上,随着对鹅膏毒菌研究层面的拓宽和研究程度的加深,目前对鹅膏毒菌中毒后临床进展分期及其所致肝、肾、神经系统等损害的临床特征都有了全新的认识,毒素鉴定方法的优劣分析可帮助选择合适的检测方法,以便早期针对性开展有效的治疗。而最为有效的方法仍然是尽量避免进食毒菌。为了方便人们识别鹅膏毒菌,有关专家表示对于头戴“帽”,腰系“裙”和脚穿“鞋”的这类蘑菇一定不能食用。为了更好的挽救鹅膏毒菌中毒患者的生命,研究有效的治疗至关重要,而尽早建立权威的毒素鉴定或检测机构是开展针对性研究治疗的关键。

参考文献(略)


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