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儿童金属汞中毒的毒理及诊疗研究进展

时间:2019-04-24 22:00来源:中国儿童保健杂志2018年 作者:石笑晴,何玺玉,吴 点击:
金属汞在人类生活生产中用途广泛,但对人体可造成不同程度的毒性损害。金属汞主要以汞蒸气的形态经呼吸道进入体内引起中毒,亦可经皮肤接触、皮下、肌肉和静脉注射吸收,消化道吸收甚微


汞在自然界中主要有元素汞、无机汞盐和有机汞化合物3种形态,在人类生产生活中用途广泛,可经呼吸道、消化道、皮肤接触或局部注射引起急慢性汞中毒,主要引起呼吸系统、神经系统、消化系统、泌尿生殖系统和局部注射部位的损伤。成人金属汞中毒多以职业中毒和意外伤害为主,儿童则以水银计断裂后经肺吸入、吞服或刺入皮肤多见,偶有因自杀或模仿影视作品注射金属汞致汞中毒的报道。儿童金属汞中毒具有突发性、隐匿性和长期性,可对儿童健康造成巨大危害,故需要进一步加深对儿童金属汞中毒的系统认识,以期更好地保护儿童健康。

1 金属汞的毒理作用机制

金属汞进入机体内后可随血液循环转运至全身各器官,被细胞内的过氧化氢酶氧化成二价汞离子(Hg2+),从而产生毒性作用。Hg2+与巯基(-SH)有特殊的亲和力,可使体内具有重要生物活性的酶和蛋白质的功能活性中心失活,从而改变细胞膜结构和功能,阻碍细胞代谢,引起变异反应,进而发生各器官和系统的损伤,其中以神经系统损伤、肾脏损伤和局部损害尤为多见[1]

1.1 金属汞神经毒性作用机制

金属汞透过血脑屏障入脑后主要沉积在含有大量巯基、氨基和羧基的脑干神经核团的大、中型细胞质和小脑浦肯野细胞层中[2],通过脂质过氧化损伤、激活星形胶质细胞、升高细胞内游离钙离子浓度、耗竭乙酰胆碱、升高轴突间隙中兴奋性氨基酸(如谷氨酸和天冬氨酸)水平和促进一氧化氮合成发挥神经毒性作用[3]

有研究表明金属汞在大脑皮层的Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ层有密集的沉积,可能是汞中毒引起的神经行为功能改变的病理基础,在大脑基底节和小脑的沉积可能与汞中毒引起的震颤有关[2],胎儿期汞暴露可影响神经细胞的迁移和灰质功能,导致小头畸形、脑瘫、癫痫发作和智能发育迟缓等神经行为改变,还可引起明显的学习记忆障碍。范玉芹等[4]发现汞暴露后大鼠脑组织胶质原纤维酸性蛋白(GFAP)表达升高和髓鞘碱性蛋白(MBP)表达降低,Yilmaz等[5]发现在儿童汞中毒后血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)、星形胶质原性蛋白(S100B)和离子能谷氨酸受体1(GRIA1)均有不同程度的升高,这些研究均表明汞中毒后可引起神经元、星形胶质细胞和髓鞘的损伤。

汞对外周神经的损害主要表现为感觉神经和运动神经的损伤,且感觉神经受损(如疼痛)更为常见。损伤部位的异位灶或背根神经节自发持续的异位放电是外周神经损伤所致疼痛的病理基础,它可引起持续的神经病理性疼痛和与痛觉过敏及痛觉异常密切相关的中枢敏化[6]。周永田等[7]在研究氯化汞对外周神经的损伤时发现氯化汞可致大鼠胫神经出现脱髓鞘和轴索病变。

1.2 金属汞肾毒性作用机制

金属汞进入机体后主要经肾脏排泄。蓄积在肾脏的汞可直接损害肾小管,引起急性肾功能衰竭和急性间质性肾炎,组织学表现为急性肾小管坏死。高浓度的汞在肾小管重吸收时,可使肾小管上皮细胞发生空泡、变性坏死,进而造成二次损伤[8]Hg2+还可诱发自由基产生,引起脂质过氧化和细胞内钙超载。Nava等[9]发现氯化汞中毒后肾脏内抗氧化物明显减少、线粒体内膜表面积减小和体内自由基清除系统活性下降。细胞内高浓度钙可产生大量花生四烯酸类产物,引起局部微血管强烈收缩,使组织细胞严重缺血缺氧,还会在嘌呤核苷酸代谢过程中产生大量超氧阴离子自由基,进一步损伤细胞[10]。慢性汞中毒时,汞与体内蛋白质结合形成半抗原后透过肾小球滤过膜,引起免疫复合物性肾炎,以膜性肾病相对多见[11]。有研究发现,汞中毒相关性膜性肾病肾小球中可以见到IgG1和IgG4沉积,且以IgG1沉积为主[12],与特发性膜性肾病的病理表现不同,后者以IgG4沉积为主,引起二者差异表现的机制目前尚不清楚[13]

1.3 金属汞局部损害机制

金属汞作为外来有毒物质经皮下或肌肉注射进入机体后,在局部产生异物巨细胞反应。注射部位可见结节、硬化、溃疡、窦道或肉芽组织肿形成。病理组织切片在HE染色下可见多发炎性细胞浸润,如中性粒细胞、淋巴细胞、组织细胞、浆细胞、泡沫细胞和嗜酸细胞等。早期主要表现为急性炎症反应、坏死和无菌脓肿形成,晚期可发生异物巨细胞聚集、纤维化、肉芽组织形成和膜脂肪坏死,符合无菌性炎症反应的改变[14]。

2 金属汞中毒临床表现

儿童金属汞中毒的临床表现与汞暴露途径、剂量和时间关系密切,心、肺、肝、肾、脾、皮肤和淋巴结的损伤表现与成人金属汞中毒相似,但对脑和神经系统的损害较为突出,严重者可损害视力、听力,甚至影响体格和智力发育[15-17]

2.1 急性金属汞中毒

短期内在密闭空间里吸入大量金属汞蒸气,表现为急性气管炎、急性细支气管炎或间质性肺炎,以咳嗽、胸痛、呼吸困难和发绀为主要临床表现,可伴有头痛、乏力、发热等全身症状,严重者可有情绪激动、烦躁不安、失眠手指震颤甚至精神失常或抽搐、昏迷;经口吞服金属汞或经血液吸收金属汞后,主要表现为口腔炎和消化道症状,可有齿龈红肿、糜烂、出血、口腔黏膜溃疡,牙根松动、流涎,口内腥臭味,食欲减退,恶心、呕吐、腹痛、腹泻等症状;皮肤接触金属汞后表现为过敏性皮炎,可出现红斑或斑丘疹,有融合倾向,常伴有瘙痒;肾脏病变可表现为蛋白尿、管型尿及肾功能障碍,重者可发生急性肾静脉栓塞和急性肾衰竭;皮下、静脉或肌肉注射金属汞在局部注射部位可出现溃疡、结节甚至脓肿和窦道形成,亦可形成肺血管和肾脏血管栓塞,大剂量静脉注射金属汞则可能发生肺栓塞及心、脑、肝或肾的严重损害而导致死亡[14]

2.2 慢性金属汞中毒

早期常无特殊临床表现,可表现为乏力、盗汗、腹痛、肌肉震颤、易兴奋、四肢乏力等,多误诊为消化道疾病或神经系统疾病。随着病情进展可表现为精神神经障碍(易兴奋性)、口腔炎与意向性震颤。也可出现肢痛症、感觉障碍、肾小球膜性病变和系膜增生性病变、红细胞再生障碍性贫血及血小板减少症等[18-19]。部分儿童还可出现重度营养不良、严重电解质紊乱[20]、耳聋、视觉丧失、智力发育迟缓等。

3 金属汞中毒诊断

3.1 金属汞暴露史

儿童金属汞接触的途径多为水银计破裂后在密闭空间内吸入汞蒸气、吞服散落汞滴或断裂水银计刺入皮内,偶有因自杀或模仿影视作品局部注射大量金属汞,接触短期内出现急性中毒症状者,且血汞、尿汞浓度明显升高,可诊断为急性金属汞中毒。若早期未发现接触金属汞或长期停留在体内不能彻底清除,逐渐出现慢性汞中毒症状,血汞和尿汞浓度不同程度升高,且驱汞浓度升高,可诊断为慢性金属汞中毒。

3.2 相关辅助检查

常用金属汞中毒的诊断方法有血汞、尿汞浓度检测和X线检查。各脏器X线(如肺、心、肾、肝、胃肠道等)或注射部位X线见到高密度影,可明确金属汞进入体内。目前尚无儿童汞中毒诊断的参考值,参考职业病的诊断标准,当全血汞浓度大于0.5μmol/L(10μg/dL)、24h尿汞浓度大于0.05μmol/L(10μg/L,冷原子吸收法)或单次尿汞浓度用肌酐值矫正后大于4μg/g肌酐,可实验室诊断为汞中毒。

4 金属汞中毒治疗

4.1 对症治疗 

1)脱离汞污染源,清洗接触部位。

2)口服者紧急给予清水洗胃,并给与蛋清、牛奶或豆浆保护胃肠粘膜,给予硫酸镁导泻。当口服剂量过大时,可试行内镜治疗取汞,减少汞在肠道潴留的时间,降低其吸收的可能[21]

3)维持生命体征平稳、水电解质和酸碱平衡,严重营养不良者给予营养支持治疗,完善胸片、立位腹平片、血尿汞浓度等相关检查,必要时给予呼吸支持、药物镇静、激素和免疫抑制剂治疗。

4)汞中毒疼痛治疗:有研究表明二巯基丙磺酸钠联合己酮可可碱可有效抑制星形胶质细胞激活及其神经活性物质的释放,从而减轻和缓解疼痛[16],但其临床疗效尚需进一步验证。

4.2 驱汞疗法 

4.2.1 药物驱汞

金属螯合剂中的巯基可与汞离子结合形成巯-汞复合物,从尿和胆汁中排泄,从而减少汞在体内的蓄积。目前使用的驱汞螯合剂主要有:二巯基丙磺酸钠、二巯基丙醇、二巯基丁二酸、二巯基丁二酸钠和青霉胺[22],也有N-乙酰半胱氨酸和谷胱甘肽及联合锌、硒等治疗方法。国内亦有土茯苓、己酮可可碱及复方土金颗粒等辅助治疗。有研究表明,在无机汞中毒的家兔驱汞治疗中,二巯基丙磺酸钠驱汞作用最为显著,副作用相对较少[23]。目前国外儿童汞中毒二巯基丙磺酸钠治疗方案为:200~400mg/(m2·d),治疗5d,可口服、肌肉注射和静脉注射给药[24];国内多参照成人治疗方案:5%的二巯丙磺酸钠溶液,急性中毒时5mg/(kg·次),第1天4~6h/次,第2天8~12h/次,以后1~2次/d,7d为1疗程。必要时可在1月后再行驱汞。慢性中毒时2.5~5mg/(kg·次),1次/d,用药3d停4d为1个疗程。一般用药2~3个疗程。

4.2.2 血液净化驱汞

常见的方法有血浆置换和血液透析,多用于急性金属汞中毒。可在短期内迅速吸附和清除血液中的无机汞,减少汞在体内的蓄积和毒性损害。但须注意药物驱汞后形成的络合物无法经常规的血液透析清除,二者联合使用可使血汞浓度进一步升高,严重者可引起肾衰竭导致死亡[25]

4.2.3 外科手术取汞

国外相关文献报道局部注射金属汞中毒后应尽早进行外科手术取汞,减少金属汞在体内的停留。临床工作中发现当注射部位金属汞剂量不大,且分布弥散时,外科取汞减轻汞中毒的作用常被其所带来的组织损伤所抵消。当注射部位金属汞剂量很大时,可在局部迅速扩散,且在术中可再次转移,一次外科手术常不能完全取出体内金属汞,需要多次手术治疗。何时给予外科手术取汞,目前尚无统一定论,如何能尽最大可能清除注射部位的金属汞又尽量减少多次手术对机体的损伤,仍需进一步探讨。

5金属汞中毒的预防与随访

5.1 金属汞中毒的预防

金属汞在生产生活中用途极为广泛,儿童可通过多种途径接触到金属汞从而引发汞中毒。因此避免儿童接触金属汞是预防儿童汞中毒最基本的原则,可从根本上减少儿童金属汞中毒的发生。有效的预防措施可分为如下3种:

1)行政干预:儿童金属汞中毒是儿童意外伤害中较常见的一种,偶有因含汞废料处理不当引起群体性儿童汞中毒的相关报道[15],应引起全社会的关注。各行政部门应加强金属汞制品生产环节和质量检测环节的管理,防止生产过程中出现汞泄露,保障汞制品质量,汞作业工厂应远离住宅区。同时还要加强含汞废料的回收和处理,防止儿童被其漂亮的外观吸引而引起汞暴露;

2)家长、幼托机构和教师应妥善管理诸如体温计、荧光灯及血压计等含汞物品,教育孩子养成良好的生活习惯和卫生习惯;

3)加强汞作业区工作人员及居民对金属汞的认识及其暴露后应急处理的教育,对该区的孕妇、学龄前和学龄期儿童进行定期筛查,力求早发现、早诊断和早治疗。

5.2 金属汞中毒的随访

儿童处于生长发育阶段,各系统发育均不成熟。金属汞中毒引起的各组织器官的损伤可不同程度影响儿童的生长发育,定期监测儿童智力发育状况和各组织器官损伤指标的变化是监测儿童健康不可缺少的环节。

参考文献(略)

文章来自:石笑晴,何玺玉,吴虹林.儿童金属汞中毒的毒理及诊疗研究进展[J].中国儿童保健杂志,2018,26(08):865-868.


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