含鹅膏毒素的蕈类中毒(包括摄入毒鹅膏菌)--毒蕈（毒蘑菇）中毒

Author: Tamas R Peredy, MD, FACEP, FACMT
Section Editors: Michele M Burns, MD, MPH, Stephen J Traub, MD Deputy Editor: James F Wiley, II, MD, MPH

翻译: 吕利雄, 主任医师
我们的所有专题都会依据新发表的证据和同行评议过程而更新。
文献评审有效期至： 2017-03 . | 专题最后更新日期： 2017-04-17.

一、引言
人们已在多种毒蕈类中发现了鹅膏毒素，如毒鹅膏菌(Amanita phalloides)、鳞柄白鹅膏菌(Amanita virosa)和秋生盔孢菌(Galerina autumnalis)，而且全世界90%以上的蕈类中毒死亡都是鹅膏毒素所致。摄入1种或多种含鹅膏毒素的蕈类是危及生命的紧急情况。推定患者摄入含鹅膏毒素的蕈类时，或患者出现鹅膏毒素中毒的临床表现时，应迅速开始治疗。原位肝移植已极大减少了这类中毒导致的死亡。 (参见下文‘评估’和‘处理’)
本文将总结含鹅膏毒素蕈类中毒的流行病学、病理生理学、临床表现和处理。其他蕈类毒素中毒的临床表现、评估和处理参见其他专题。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”和“毒蕈(毒蘑菇)中毒的处理”和 “史密斯鹅膏菌中毒”)
二、流行病学
全世界有10,000多种蕈类。其中只有50-100种可能有毒。美国每年约有6000例毒蕈暴露事件。此类患者大多不会发生毒性反应，或者只出现轻度或中度症状。超过半数的毒蕈摄入发生于6岁以下儿童，其通常只摄入了无毒或低毒蕈类的一部分，或只咬了一口(图片1和图片2 )。即使在不常见的含鹅膏毒素蕈类暴露病例中(图片3 和图片4 )，儿童通常也只摄入了毒素有限的少量蕈类，故预后较好。美国国家毒物数据系统在超过25年的监测中尚未发现因摄入单个蕈类而死亡的儿童病例。
含鹅膏毒素的蕈类中毒(包括摄入毒鹅膏菌)--毒蕈（毒蘑菇）中毒

因蕈类摄入而发生严重中毒或死亡时，通常是因为采食蕈类的成人和分享食物者摄入了被错认的蕈类。常见情况包括业余蕈类采集者或新移民将有毒蕈类误认成了形态特征相似的可食用品种，例如将鹅膏菌属的菌种(图片3和图片4和图 1)误认成了伞菌属的菌种。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘流行病学’一节)

大约35个隶属于鹅膏菌属(Amanita)、盔孢伞属(Galerina)和环柄菇属(Lepiota)的种都含有鹅膏毒素[1]。毒鹅膏菌(图片3和图1)、鳞柄白鹅膏菌、双孢鹅膏(Amanita bisporigera)(图片4)和秋生盔孢菌等含鹅膏毒素的蕈类每年在欧洲和亚洲约导致50例死亡，在美国约导致2例死亡[2-5]。致死性暴露的发生率不同反映的可能是欧洲和亚洲居民更喜欢采食蕈类，而不是这些地区的有害蕈类在固有毒性或出现率上存在显著差异。

蕈类外观 — 紧急治疗期间通常不能鉴别出致病蕈类，并且绝大多数引起中毒的蕈类也无法正确鉴定。但有可能的话，确定所摄入蕈类的具体种类有助于治疗推荐和预后。在尝试鉴别蕈类时，强烈建议咨询医学毒理学家和专业真菌学家。此时可拨打美国地区中毒控制中心的电话：1-800-222-1222，或访问世界卫生组织网站上的国际毒物中心列表
(www.who.int/gho/phe/chemical_safety/poisons_centres/en/index.html)。只要因专家对蕈类的鉴定或患者的临床表现而高度怀疑患者摄入了含鹅膏毒素的蕈类，就需进行积极的治疗。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘蕈类鉴定’一节和‘处理’)
人类毒蕈类暴露中最常涉及的是“致命性白鹅膏菌”，如毒鹅膏菌(图片3)、双孢鹅膏(图片 4)、鳞柄白鹅膏菌、赭鹅膏(Amanita ocreata)和春生鹅膏(Amanita verna)[3 ]。它们的形态特征包括存在对称的菌帽(菌盖)和茎(菌柄)，并且有呈球根状的底座(菌托)，菌褶离生(图 1)。它们没有刺激性的味道或气味，最常单个生长在潮湿的硬木栗树林或橡树林地面上，在温带地区的整个仲夏和秋季里都可成熟。将菌盖在有色滤纸上放置1h后可能会发现白色孢子。含鹅膏毒素的鹅膏菌属蕈类未成熟时是卵形的“蕈苞(buttons)”，切成两半时可见正在发育的结构。并非所有鹅膏菌属的蕈类都含有鹅膏毒素，其中也有数种可食用的类型。
含鹅膏毒素的蕈类中毒(包括摄入毒鹅膏菌)--毒蕈（毒蘑菇）中毒
包括酒红环柄菇(Lepiota josserandii)在内的环柄菇属与致命的白鹅膏菌类形态相似，并且也有较高的鹅膏毒素含量[1]。环柄菇属更为少见，也更少导致人类暴露。该属的成员菌盖更尖(凸形)，并且覆盖有更多呈同心环状排列的鳞片。
盔孢伞属的蕈类较小且所含鹅膏毒素的浓度也得的多，如秋盔孢伞、纹缘盔孢伞(Galerinamarginata)、毒盔孢伞(Galerina venenata)。盔孢伞属呈棕色，直接成群生长于腐木之上。
三、病理生理学和毒物代谢动力学

鹅膏毒素为环状八肽[1]。多种鹅膏毒素中，α-鹅膏蕈碱似乎最常导致人类中毒[6]。鬼笔毒肽(phallotoxins)、vero毒素等其他环肽毒素很少引起人类中毒。鹅膏毒素不溶于水，故“沸水煮至半熟”并不能使含环肽毒素的蕈类变得安全。鹅膏蕈碱或α-鹅膏毒素的人类致死剂量可低至0.1mg/kg，约为2个菌盖[6-9]。

鹅膏毒素由胃肠道(gastrointestinal,GI)吸收，然后经门脉循环运送至肝脏。通过有机阴离子转运多肽(organic anion transporting polypeptide, OATP)1B3和钠离子-牛磺胆酸协同转运蛋白(sodium taurocholate co-transporter, NTCP)这些肝细胞膜蛋白的主动转运，鹅膏毒素会在肝细胞内富集[10-12]。进入细胞内后，鹅膏毒素就会与DNA依赖的RNA聚合酶Ⅱ相结合，阻止细胞内蛋白质合成，最终导致细胞凋亡[12-14]。除肝脏外，细胞更新率较快的其他器官系统可能也会受累，如胃肠道、肾近曲小管。中毒妊娠女性所分娩的新生儿结局正常，因此鹅膏毒素可能不会穿过胎盘组织[15]。水飞蓟宾二偏琥珀酸酯(silibinindihemisuccinate)、环孢素A、利福平、紫杉醇和青霉素G等化合物可在体外抑制人肝细胞摄取鹅膏蕈碱，它们或许可以减轻毒性[12]。

有限的人类中毒后观察结果以及动物模型显示，鹅膏毒素的胃肠道吸收不完全，分布容积较低(0.3L/kg)，且蛋白质结合率极低(0.3%)[2,16,17]。摄入蕈类后，可在血液和尿液中检测到鹅膏毒素的时间最长48h。大部分鹅膏毒素都被排泄入尿液中。在中毒患者中，鹅膏毒素还会经胆汁排泄并发生肠肝再循环，且胃十二指肠液中可检测到高水平的鹅膏毒素[2,3,16]。因此，鹅膏毒素摄入后会采用阻断胆汁循环的策略来减少持续暴露。在严重的人类中毒病例中，小叶中心(1区)肝细胞同时坏死会导致暴发性肝功能衰竭和死亡[18]。

评估—临床医生应该根据需要迅速提供气道、呼吸和循环支持。临床医生应与地区中毒控制中心联系，以便根据临床表现来探讨患者可能摄入了哪种蕈类、鉴定可来于分析的蕈类，并针对具体的毒性作用进行治疗。大多数中毒控制中心都存有真菌学家的有效通讯录，这些真菌学家都熟知当地常见蕈类的属和种，可协助蕈类鉴定。需要紧急咨询医学毒理学家时，可以拨打1-800-222-1222呼叫美国中毒控制网络，或访问世界卫生组织网站的国际毒物中心列表(www.who.int/gho/phe/chemical_safety/poisons_centres/en/index.html)。

附表中总结了各种蕈类中毒综合征的情况(表1)。其他蕈类中毒的临床识别和处理将单独详细讨论。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”和“毒蕈(毒蘑菇)中毒的处理”)
含鹅膏蕈碱的蕈类中毒的诊断依据通常是临床表现和提示肝毒性的实验室异常。可能的话应通过在尿液中检测鹅膏蕈碱和/或鉴定蕈类来确定临床诊断。
四、临床表现
如果症状和体征在摄入蕈类6h后才出现，则提示摄入了大量毒蕈。但在摄入多种蕈类时，6h内发生中毒症状并不能排除严重中毒。含鹅膏毒素蕈类中毒的临床表现可分为三个阶段[2,19]：
（一）胃肠炎–患者出现上腹疼痛、呕吐和严重的霍乱样腹泻，腹泻物中可能含有血液和黏液，并且通常开始于摄入蕈类后的6-24h之间。患者可能还会表现为肝肿大，但肝酶和胆红素水平通常正常。也可能会出现符合分泌性腹泻的电解质异常，如低钾血症和代谢性酸中毒。摄入蕈类后6-9h之间较早出现胃肠炎可能与严重肝毒性有关，后者会由发生于24-36h的肝酶水平升高证实[20]。大量的胃肠道液体丢失可能会导致脱水、急性肾衰竭和循环性休克。
（二）假愈期–对迟发型肠胃炎予以恰当的支持治疗后，患者会在摄入蕈类后的24-36h之间看似改善。在摄入蕈类后的24-36h之间，通常可检测到天冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)和丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase, ALT)升高，这些肝酶的水平通常会在摄入后的60-72h达到峰值[20]。如果存在严重中毒，患者可能会直接从严重的肠胃炎发展成暴发性器官功能衰竭，伴高胆红素血症、肝酶剧烈升高至超过1000-2000U/L、凝血酶原时间(prothrombin time,PT)延长、肾功能不全和弥散性血管内凝血病。
（三）暴发性肝功能衰竭和多系统器官衰竭–在摄入蕈类2-4日后，严重中毒的患者会发生肝功能衰竭，且常并发急性肾衰竭。大量肝细胞同时死亡会破坏肝静脉血流和胆汁流。氨基转移酶升高通常在摄入后的48-72h达峰，且可能会超过2000U/L[20]。肾近曲小管和远曲小管会遭受直接肾毒性。有一半的严重病例会发生胰腺炎。随后数日中的肝功能丢失会导致低血糖、凝血病、脑病和液体转移，并进展至多器官衰竭。多达30%的患者会死亡，通常发生在摄入蕈类后的1-2周内。

（四）辅助检查 —摄入含鹅膏毒素蕈类后无症状的患者应接受基线评估，包括：

1、血清电解质、钙和磷酸

2、肝脏检查，如AST、ALT、总蛋白、白蛋白、总胆红素和直接胆红素

3、PT和部分凝血活酶时间(partial thromboplastin time,PTT) 全血细胞计数和血小板计数

4、血尿素氮和血清肌酐尿液分析有症状的患者也应接受上述检测。此外，他们可能还需根据下列临床表现接受其他检测：

5、暴发性肝功能衰竭–血气测定；血氨；血清葡萄糖、乳酸、乳酸脱氢酶(lactate dehydrogenase,LDH)和脂肪酶

6、神志改变–血气测定、血清葡萄糖，如果出现肝性脑病或颅内压增高的体征，则还要进行神经影像学检查，如头部CT。

7、鹅膏毒素检测 —我们建议在有条件时通过实验室检测来确定鹅膏毒素中毒。但不应等到获得检测结果之后才进行治疗。虽然血液或胃抽吸物中可检测到鹅膏毒素，旦检测中优选尿液样本。检测方法包括聚合酶链反应、高效液相色谱/质谱法、酶联免疫测定(enzyme-linked immunoassay,ELISA)或放射免疫测定。其中ELISA法检测尿液鹅膏蕈碱的技术难度最低，并且敏感性良好[21]。ELISA检测鹅膏毒素的可靠性在摄入蕈类的36h之内最高[21,22]。在摄入蕈类4日之后，尿液或血液中通常就不能再检测到鹅膏毒素[16]。Meixner床旁检测不可靠，不应使用。具体的真菌毒素实验室检测方法将更为详细地单独讨论。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘蕈类鉴定’一节)

8、蕈类鉴定 — 可能的话应对患者摄入的所有蕈类取样。最好能获得完整的蕈类，但也可通过蕈类的某些部分进行鉴定，尤其是菌盖。进一步保存样本时可将蕈类包裹于蜡纸中，然后置于纸袋内冻存。不应将蕈类储存在塑料袋中。可惜患者常会摄入多种蕈类并已对其摄入的蕈类进行了烹调或其他方式的破坏，导致医生难以或者不能直接做出鉴定。此时可获取离心的胃吸出物，以便由专业的真菌学家在显微镜下鉴定孢子，但使用这种样本一般无法鉴定出患者所摄入的蕈类。蕈类的鉴定将更详细地单独讨论。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘蕈类鉴定’一节)
五、处理

对于含鹅膏毒素蕈类中毒的儿童和成人，治疗推荐的依据主要是观察性研究，包括病例系列研究和个案报道。除了根据需要对气道、呼吸和循环进行仔细的评估和支持之外，含鹅膏毒素蕈类中毒的治疗还包括：

1、用活性炭(activated charcoal, AC)行胃肠道去污染

2、通过多剂活性炭(multiple dose activated charcoal, MDAC)来阻止鹅膏毒素的肠肝循环

3、极处理呕吐和腹泻引起的体液丢失

4、用水飞蓟宾二偏琥珀酸酯阻止肝细胞摄取鹅膏毒素，没有水飞蓟宾时静脉(intravenous, IV)给予大剂量青霉素G

5、静脉给予N-乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine, NAC)行抗氧化治疗

6、对暴发性肝功能衰竭进行预防和支持治疗，包括在具备肝移植能力的机构中对患者进行重症治疗。

虽然给予NAC、MDAC以及水飞蓟宾二偏琥珀酸酯或大剂量青霉素G的最佳时机是在摄入含鹅膏毒素蕈类的24小时之内，但患者在疑似摄入含鹅膏毒素蕈类24小时后才就诊时，也仍应使用这些治疗。
含鹅膏毒素蕈类中毒的动物模型或临床报道发现，某些治疗方法没有益处或会使结局恶化，因此不应使用，例如糖皮质激素、胰岛素联合胰高血糖素或生长激素、维生素E、氨磷汀和鹅膏毒素特异性Fab片段[23-25]。
（一）支持治疗
单用合适的支持治疗(主要是充分的液体复苏)及MDAC就能将含鹅膏毒素蕈类中毒病例系列中约50%的死亡率降至10%以下[1,18]。
对于严重的含鹅膏毒素蕈类中毒的患者，通常需要以积极的液体复苏来处理严重恶心和呕吐导致的液体丢失。 (参见“成人严重低血容量或低血容量性休克的治疗”和“儿童休克初始管理”)
针对肝毒性的强化支持治疗包括治疗低血糖、给予乳果糖处理高氨血症、补充维生素K，以及在严重凝血病时输注新鲜冰冻血浆。其他常见的共存疾病包括急性肾衰竭、脓毒症、代谢紊乱、肝性脑病及脑水肿。(参见“成人急性肝衰竭：处理与预后”)
（二）胃肠道去污染
对于疑似摄入含鹅膏毒素蕈类的清醒患者，我们推荐给予活性炭治疗。由于存在呕吐、腹泻和容量不足等不良反应，蕈类中毒的患者不应接受泻剂治疗，如山梨醇、枸橼酸镁。在体外，鹅膏毒素与活性炭结合良好。对于含鹅膏毒素蕈类中毒患者，相比于单用支持治疗，MDAC能改善生存情况[17,18]。推荐活性炭的依据还包括志愿者和动物研究中获益的间接证据，以及摄入其他毒性物质后使用活性炭获益的证据。 (参见下文‘增强清除’和“中毒患者的胃肠道去污染”，关于‘活性炭’一节)
我们推荐摄入含鹅膏毒素蕈类的患者不要在急诊科中以洗胃或吐根糖浆来实施胃排空。这项推荐的根据是随机对照试验，它们显示中毒后接受胃排空的患者获益极少，并且可能存在风险。在缺乏医疗条件的偏远地区，儿童在摄入毒蕈后很快给予吐根糖浆或许能预防中毒[26]。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘蕈类鉴定’一节和“中毒患者的胃肠道去污染”，关于‘适应证’一节和 “中毒患者的胃肠道去污染”，关于‘吐根糖浆’一节)
特定情况下或许可以对清醒的患者行鼻胃管抽吸，以获取用于孢子分析的标本。 (参见“蕈类中毒的临床表现和评估”，关于‘蕈类鉴定’一节)
（三）增强清除
对于摄入含鹅膏毒素蕈类的患者，我们推荐使用MDAC。使用方法为每4小时1次，一次0.5g/kg(最大剂量为50g)，并在摄入蕈类后持续使用4日。摄入含鹅膏毒素蕈类通常会导致严重腹泻，因此不应同时给予泻剂与MDAC。预计在蕈类摄入后的24小时内开始MDAC治疗获益最大。该推荐的依据如下：

1、人体内的鹅膏毒素经胆汁排泄并进入肠肝再循环[16]。在摄入毒蕈后，鹅膏毒素胆汁排泄的持续时间可能长达5日。
2、MDAC会结合鹅膏毒素，并经粪便清除[16]。
3、一项病例系列研究显示，在仅给予MDAC而无其他特异性治疗的情况下，患者的死亡率为9%(2/22)[18]。
4、一项评论性回顾研究调查了2100例含鹅膏毒素蕈类中毒的患者，其发现单用去毒治疗(包括MDAC)的死亡率为10%，而单用支持治疗的死亡率为47%[1]。
活性炭的实际给予方案常常取决于患者的耐受能力。呕吐患者更能耐受且有效的方法包括：减小每次剂量但提高给药频率，或者经鼻饲管缓慢持续灌注。止吐药可能也有帮助，如昂丹司琼0.15mg/kg，最大单次剂量为8mg。对于有胃肠道非机械性肠梗阻、穿孔或机械性梗阻的患者，或者精神状态受到抑制且气道无保护的患者，不应使用MDAC。 (参见“毒物的强化清除”，关于‘多剂量活性炭’一节)
一些专家提出使用连续鼻空肠抽吸或其他胆汁引流技术(如，胆道支架、经内镜安置的鼻胆管导管)，尤其是摄入得到明确鉴定的含鹅膏毒素蕈类且在24h内就诊的患者[27]。然而，目前尚无研究者发表蕈类中毒患者行胆汁引流后的结局，并且也没有证据表明胆汁引流可在单用MDAC的基础上改善患者结局，或优于单用MDAC。
关于血液透析、血液灌流或血浆置换的研究尚未显示体外清除能改善生存情况，也没发现有药物代谢动力学证据表明患者获益[18,28-31]。特别是在肾功能正常的患者中，血液透析和血液灌流无法有效地大量清除鹅膏毒素[1]。
（四）鹅膏毒素摄取抑制剂
实验模型表明，数种化合物都能减少动物和人类的肝细胞摄取鹅膏毒素[12]。其中水飞蓟宾二偏琥珀酸酯和青霉素G最常用于人类中毒。
1、水飞蓟宾二偏琥珀酸酯
水飞蓟宾是地中海水飞蓟(Silybum marianum)的提取物，能抑制肝细胞膜上的OATP 1B3和NTCP摄取鹅膏毒素。对于暴露于α-鹅膏蕈碱的人肝细胞，水飞蓟宾可改善细胞生存情况[12,32]。细胞内效应还包括刺激RNA聚合酶Ⅰ、抗氧化作用及增强鹅膏毒素排泄入胆汁[33]。
对于含鹅膏毒素蕈类中毒患者，我们推荐在有条件的时候静脉给予水飞蓟宾二偏琥珀酸酯。水飞蓟宾的给药方法为：初始静脉给予负荷剂量5mg/kg，随后持续静脉输注，每日20mg/kg，持续6日或直到患者出现恢复的临床征象[34]。在美国，水飞蓟宾(Legalon®SIL)可从一项NIH 开放性临床试验(NCT00915681)的主要研究者处直接获取，请致电1-866-520-4412[1]。每瓶的药物含量等价于350mg水飞蓟宾[35]。
推荐水飞蓟宾的依据包括：

一篇系统评价调查了2100例含鹅膏毒素蕈类中毒患者的治疗，其发现624例水飞蓟宾使用者的死亡率为5.9%，显著低于所有患者的平均死亡率11.6%[23]。
一项观察性研究发现，在118例仅使用水飞蓟宾治疗的患者中，接受肝移植或死亡的患者为5%[36]。在蕈类摄入24h后才接受水飞蓟宾的患者中，死亡或器官移植的发生率更高(OR 3.0,95%CI 0.96-9.2)。
人类似乎可良好耐受水飞蓟宾输注，生产商报道的最常见不良反应为皮肤潮红。恶心、胃痛和关节痛、头痛以及瘙痒也已见诸报道[37]。全身性过敏反应罕见[38]。
综上所述，这些研究表明静脉给予水飞蓟宾治疗是安全的，且可能会明显降低含鹅膏毒素蕈类中毒患者的死亡率，这在蕈类摄入后24h内开始用药的效果特别明显。因此，对于含鹅膏毒素蕈类严重中毒的患者，应尽一切努力获取水飞蓟宾的胃肠外制剂。
2、水飞蓟素
水飞蓟素是地中海水飞蓟的提取物，其包含几种黄酮木脂素，如水飞蓟宾(药物水飞蓟宾二偏琥珀酸酯的天然形式)。在美国，水飞蓟素胶囊的规格包括100mg、150mg 和300mg，可在线购买，也可在多种供应保健食品和辅助药品的商店中购买。美国医院的药房里通常没有水飞蓟素胶囊。美国没有管控这些制剂的生产，因此不同制剂的水飞蓟宾浓度也各不相同。不过大多数水飞蓟素胶囊都含有约50%的水飞蓟宾[39]。人体对该药的口服吸收率为20%-40%[40]，健康志愿者服用水飞蓟素胶囊后，水飞蓟宾的血浆浓度在3-5h达峰，清除半衰期约为6h[39]。
我们认为静脉水飞蓟宾二偏琥珀酸酯优于口服制剂，应尽一切可能获取静脉制剂。如果无法获取水飞蓟宾二偏琥珀酸酯静脉制剂，那么我们建议含鹅膏毒素蕈类中毒患者可在静脉给予青霉素和NAC的基础上口服水飞蓟素胶囊。
对于含鹅膏毒素蕈类中毒的患者，目前尚无关于水飞蓟素口服剂量的明确指导意见。大多数水飞蓟素提取物中的水飞蓟宾浓度为50%以及人体对该药的吸收率较低，因此每日口服约10g 水飞蓟素胶囊才能获得常用水飞蓟宾静脉剂量(每日20mg/kg)达到的血浆浓度。该剂量远高于水飞蓟素用于其他肝病的常用剂量(一日3次，一次150-360mg)[41]。在某些患者中，大剂量的水飞蓟素可引起严重腹泻，可能会加大治疗难度。因此，临床医生可在开始时尝试给予50-100mg/kg(单次最大剂量：2g)的口服水飞蓟素胶囊，每8小时一次。如果患者能够耐受，则增至最高剂量，即一次200mg/kg(单次最大剂量：3g)，持续6日或直到患者表现出临床改善的征象。对于无法耐受试验剂量的患者，可尝试更低的剂量，但更低的剂量可能无法保护肝脏。成功的口服治疗可能需要使用止吐药(如昂丹司琼0.15mg/kg；最大剂量为16mg)来积极治疗呕吐，并补充腹泻导致的液体丢失。
水飞蓟宾静脉给药的潜在获益为口服给药有益提供了间接证据(参见上文‘水飞蓟宾二偏琥珀酸酯’)。虽然尚未在人类中以对照试验的方式研究水飞蓟素，但该药已在毒鹅膏菌中毒的动物模型中表现出了保护作用[42,43]。水飞蓟素可引起恶心、腹痛和腹泻，但未在剂量低于1.5g/d时发现严重毒性[40]。更高剂量时的毒性尚未得到研究。对蓟类、猕猴桃、朝鲜蓟或其他菊科植物过敏的患者不应使用水飞蓟素[41]。
保健食品商店会将水飞蓟素的稀释溶液作为保肝产品贩售，但这些制剂对含鹅膏毒素蕈类中毒的患者并无价值，因为它们的水飞蓟宾含量很低[44]。

3、青霉素G
在鹅膏毒素中毒的人类和动物模型中，青霉素G或可抑制肝细胞膜上的OATP1B3摄取鹅膏毒素[12]、防止细胞毒性[32]，且在犬科实验中似乎对生存情况有时间和剂量依赖性影响[45,46]。在体外实验中，青霉素G抑制人肝细胞摄取鹅膏毒素的作用远弱于水飞蓟宾[12]。
在不能迅速获取静脉水飞蓟宾时，我们推荐对含鹅膏毒素蕈类中毒患者连续静脉输注大剂量的青霉素G。此时的推荐剂量为每日300,000-1,000,000U/kg，最大剂量为4000万U[1]。青霉素G不应用于已知对青霉素过敏的患者。有限的数据显示，过敏患者或可使用静脉头孢他啶，每2小时一次，一次4.5g。 (参见下文‘其他药物’和“青霉素过敏患者：头孢菌素类、碳青霉烯类和单环β-内酰胺类的使用”，关于‘处理流程’一节)
此推荐的依据如下：
在一项关于含鹅膏毒素蕈类中毒的病例系列研究中，111例连续静脉输注青霉素G的患者的死亡率为2%，给药方案为1,000,000U/kg，持续24小时，随后500,000U/kg，持续2日。除了积极的支持治疗外，所有患者还接受了MDAC、地塞米松和谷胱甘肽。
一篇系统评价调查了2100例含鹅膏毒素蕈类中毒患者的治疗，其发现1411例青霉素G使用者的死亡率为10.7%，仅略低于所有患者的平均死亡率11.6%[23]。
一项含鹅膏毒素蕈类中毒患者的观察性研究发现，在同时使用水飞蓟宾和大剂量青霉素G输注的249例患者中，死亡或接受器官移植率为9%；而在单用水飞蓟宾的118例患者中，死亡或接受器官移植率为5%[36]。虽然这些方案之间的死亡率并无显著差异，但这些结果表明，对于接受静脉水飞蓟宾的患者，连续输注青霉素G可能无法提供额外的益处。
综上所述，现有证据表明连续输注大剂量青霉素G可能有利于治疗含鹅膏毒素蕈类中毒，但这种疗法的潜在风险高于水飞蓟宾输注。大剂量青霉素G输注可能会引起昏迷、癫痫发作、电解质紊乱(高钾血症或高钠血症，取决于赋形剂)、严重的粒细胞减少、急性间质性肾炎和/或肾小管损伤，但尚不清楚这些不良反应的发生率[1]。
其他药物 — 已有研究者提出头孢他啶可能也是具有保肝作用的β-内酰胺类抗生素。一项研究报道了12例含鹅膏毒素蕈类中毒患者使用头孢他啶联合水飞蓟宾的效果[23]。虽然该法似乎可以降低死亡率，但接受治疗的患者太少，并且所有患者都同时接受了水飞蓟宾治疗，因此无法就治疗效果得出明确结论。尚未发现其他抗生素有益，如氨基糖苷类抗生素(如庆大霉素)、大环内酯类抗生素(如红霉素)或者万古霉素[23]。
以分离的人肝细胞进行的实验性研究表明，环孢素A、紫杉醇和利福平可以强力抑制肝细胞摄入鹅膏毒素，但尚未研究过它们在人类蕈类中毒中的作用[12]。
（五）抗氧化治疗
已知鹅膏毒素能增强脂质过氧化反应，促发膜不稳定和细胞死亡。鹅膏毒素中毒的治疗中使用过多种抗氧化剂，包括NAC、抗坏血酸(维生素C)、西咪替丁和硫辛酸。硫辛酸会引起低血糖，且不能改善临床结局，故不再推荐使用[23]。

1、N-乙酰半胱氨酸
我们推荐含鹅膏毒素蕈类中毒患者使用静脉NAC。为这一适应证使用NAC时，笔者通常会持续输注20-21h，与使用静脉NAC治疗对乙酰氨基酚中毒相同(参见“成人对乙酰氨基酚(扑热息痛)中毒的治疗”，关于‘20小时静脉给药方案’一节)：
先静脉给予初始负荷剂量150mg/kg，给药时间为15-60min，我们推荐60分钟。随后，以每小时12.5mg/kg的速度静脉输注4小时。最后，以每小时6.25mg/kg的速度静脉输注16小时。该治疗方案在20-21小时里提供300mg/kg的总剂量。对于体重低于40kg的儿童，应根据体重进行稀释。 (参见“儿童和青少年对乙酰氨基酚(扑热息痛)中毒的治疗”，关于‘给药’一节)
支持NAC推荐的证据如下：
一篇系统评价调查了2100例含鹅膏毒素蕈类中毒患者的治疗，其发现192例NAC使用者的死亡率为6.8%，显著低于所有患者的平均死亡率11.6%[23]。
患者一般都能良好耐受静脉NAC，但类过敏反应也有报道。 (参见“成人对乙酰氨基酚 (扑热息痛)中毒的治疗”，关于‘副作用’一节)
2、其他药物
在α-鹅膏蕈碱中毒的动物研究中，植物来源的环烯醚萜苷类展示出了有益作用(如桃叶珊瑚苷)，但尚不清楚其在人类中的临床效用[47,48]。在含鹅膏毒素蕈类中毒的动物模型中，L-抗坏血酸(维生素C)和西咪替丁都具有抗氧化作用和细胞保护作用[1]。然而，其在人类中毒中的应用有限，且尚未明确发现其对结局有益[23]。一些专家仍推荐将联用这些药物与水飞蓟宾和NAC，剂量如下：
西咪替丁：每8小时静脉给予300mg，直至临床改善。
维生素C：每日静脉给予3g，直至临床改善。
（六）肝移植
处理疑似含鹅膏毒素蕈类中毒的患者时，临床医生应尽早与医学毒理学家和肝移植中心联系。如果在摄入蕈类后第4日时仍无明显临床改善征象，则应将患者转诊至能够进行肝移植或者其他肝衰竭过渡治疗[如，分子吸附再循环系统(molecular absorbent recirculating system, MARS)、体外白蛋白透析]的三级医疗中心，或者应根据会诊医生的意见更早转诊。
在美国，咨询医学毒理学家时可拨打1-800-222-1222或访问世界卫生组织网站上的国际毒物中心列表(www.who.int/gho/phe/chemical_safety/poisons_centres/en/index.html)。
美国的肝移植中心可在器官共享联合网络的目录上查询optn.transplant.hrsa.gov/members/search.asp。
一项评论性回顾研究调查了2100例含鹅膏毒素蕈类中毒患者的治疗，其发现约2%的病例接受了肝移植[1]。在这类患者中，决定是进行肝移植还是给予其他高级支持治疗来协助肝脏再生是个复杂的问题，并且含鹅膏毒素蕈类中毒后肝移植的标准可能不同于与其他肝病患者的标准[49,50]。例如，对于中毒患者，脑病可能并不是恰当的肝移植条件。在摄入蕈类4日后，就可进行肝移植而无移植肝脏中毒的风险[1]。

有个案报道描述了严重中毒，但通过MARS、体外白蛋白透析等肝衰竭过渡治疗或辅助性部分肝移植获得完全康复的病例[51-54]。
（七）、处置
建议尽快咨询地区或国际性中毒控制中心，以在他们的协助下决定如何处置患者。(参见下文‘其他资源’)
根据临床表现、鹅膏毒素检测或蕈类鉴定而怀疑或确定患者摄入了大量含鹅膏毒素蕈类时(如1-2个完整蕈类)，均需将其收治入院，并开始胃肠去污染、MDAC、鹅膏毒素摄取抑制(如静脉给予水飞蓟宾二偏琥珀酸酯)、抗氧化治疗(静脉NAC)和支持治疗。 (参见上文‘评估’和‘处理’)
摄入少量蕈类(如，仅咬了一口)且无症状的儿童可接受单剂活性碳治疗，并在能确保24h内随访的情况下让其出院返家。
其他资源 — 可通过地区中毒控制中心直接咨询知识丰富的毒物专家、医学毒理学家和真菌学家。在美国，可拨打电话1-800-222-1222或访问世界卫生组织网站上的国际毒物中心列表(www.who.int/gho/phe/chemical_safety/poisons_centres/en/index.html)。我们不赞同在没有专家会诊的情况下使用互联网来鉴定有毒蕈类。
北美真菌学协会(North American Mycological Association, NAMA)网站的毒理学网页提供了北美的紧急鉴定志愿者名单、配有图片的蕈类中毒综合征概述，以及毒理学报告档案，其中详细描述了有NAMA真菌学家协助的中毒案例(www.namyco.org/toxicology/index.html)。
七、总结与推荐
1、怀疑患者摄入含鹅膏毒素的蕈类时，临床医生应联系地区中毒控制中心，请他们协助鉴定蕈类样本，根据患者的临床表现判断摄入鹅膏毒素蕈类的可能性，并提供治疗推荐意见和资源。需要紧急咨询当地医学毒理学家时，可以拨打1-800-222-1222呼叫美国中毒控制网络(网页为http://www.aapcc.org/)，或查看世界卫生组织网站上的国际毒物中心列表(www.who.int/gho/phe/chemical_safety/poisons_centres/en/index.html)。(参见上文‘其他资源’)
2、人们已在多种鹅膏菌属和非鹅膏菌属的蕈类中发现了鹅膏毒素，如毒鹅膏菌(图片 3)、双孢鹅膏(图片 4)、鳞柄白鹅膏菌和秋生盔孢菌。全世界超过90%的蕈类中毒所致死亡曾经都是由鹅膏毒素引起。 (参见上文‘流行病学’和‘病理生理学和毒物代谢动力学’)
3、如果症状和体征在摄入蕈类的6h之后才开始发作，临床医生就应提高对含鹅膏毒素蕈类中毒的怀疑。若患者摄入了多种不同的蕈类并导致临床特征混杂不清，那么判断时应小心谨慎。
4、鹅膏毒素中毒在时间推移中的自然病程可为三个阶段(参见上文‘临床表现’)：胃肠道疾病(摄入后6-24h) 、潜伏期(摄入后24-36h)、暴发性肝功能衰竭(自摄入后48-72h开始)。

5、含鹅膏蕈碱的蕈类中毒的诊断依据通常是临床表现和提示肝毒性的实验室异常。可能的话应通过在尿液中检测鹅膏蕈碱和/或鉴定蕈类来确定临床诊断。(参见上文‘评估’) 根据临床表现、鹅膏毒素检测或蕈类鉴定而强烈怀疑或确诊患者摄入了大量含鹅膏毒素蕈类时(如1-2个完整蕈类)，都需将其收治入院。 (参见上文‘处置’)
6、近期摄入少量蕈类(如，仅咬了一口)且无症状的儿童可接受单剂活性碳治疗，并在能确保24h内随访的情况下让其出院返家。
7、含鹅膏毒素蕈类中毒的支持治疗包括处理呕吐和腹泻导致的体液丢失，以及预防肝毒性和多系统器官衰竭。 (参见上文‘支持治疗’)
8、 我们推荐摄入含鹅膏毒素蕈类的患者不要在急诊科中以洗胃或吐根糖浆来实施胃排空(Grade 1B)。在偏远地区，如果能在摄入毒蕈后立即使用吐根糖浆，则或可在患者转至医疗机构前给予吐根糖浆。 (参见上文‘胃肠道去污染’)
9、对于疑似摄入了含鹅膏毒素蕈类的清醒患者，我们推荐给予活性炭治疗(Grade 1B)。(参见上文‘胃肠道去污染’)
10、对于摄入含鹅膏毒素蕈类的患者，我们推荐给予多剂活性炭(MDAC)(Grade 1B)。 (参见上文‘增强清除’)
11、 对于含鹅膏毒素蕈类中毒的患者，我们推荐在条件允许时静脉给予水飞蓟宾二偏琥珀酸酯(Grade 1C)。 (参见上文‘水飞蓟宾二偏琥珀酸酯’)
12、 含鹅膏毒素蕈类中毒患者无法获得静脉水飞蓟宾二偏琥珀酸酯时：我们推荐连续静脉输注大剂量青霉素G(Grade 1C)。 (参见上文‘青霉素G’)。除了连续输注大剂量青霉素G之外，我们还建议患者接受口服水飞蓟素胶囊(医院药房通常不能提供)(Grade 2C)。美国的水飞蓟素胶囊含有少量活性成分，并且只能从保健食品商店购买。 (参见上文‘水飞蓟素’)
13、对于有肝细胞损伤证据的含鹅膏毒素蕈类中毒患者，除了鹅膏毒素摄取抑制剂治疗之外(如，静脉给予水飞蓟宾，或连续输注青霉素G联联合口服水飞蓟素)，我们还推荐静脉给予N-乙酰半胱氨酸(NAC)(Grade 1C)。 (参见上文‘N-乙酰半胱氨酸’)
14、处理疑似含鹅膏毒素蕈类中毒的患者时，临床医生应尽早与肝移植中心联系。 (参见上文‘肝移植’)

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1. Enjalbert F, Rapior S, Nouguier-Soulé J, et al. Treatment of amatoxin
poisoning: 20-year retrospective analysis. J Toxicol Clin Toxicol 2002; 40:715.
2. Berger KJ, Guss DA. Mycotoxins revisited: Part I. J Emerg Med 2005; 28:53.