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胆碱酯酶复能剂与抗胆碱能药物的具体应用

时间:2019-03-27 16:28来源:河北医科大学学报,2019,4 作者:孟庆冰,田英平 点击:
——《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读 急性有机磷农药中毒(AOPP)是最常见的农药中毒,其中又以杀虫剂常见 [1] ,在我国,随着除草剂百草枯的限制使用, AOPP又呈现增多趋

——《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读


急性有机磷农药中毒(AOPP)是最常见的农药中毒,其中又以杀虫剂常见[1],在我国,随着除草剂百草枯的限制使用,AOPP又呈现增多趋势。作为AOPP的特效解毒剂,胆碱酯酶复能剂及抗胆碱能药物是AOPP的基础治疗或根本治疗,但目前临床应用尚欠规范。尽管近年来对AOPP的毒理机制有了新的认识,但有机磷农药中毒的主要毒理机制是形成磷酰化胆碱酯酶,使其失去水解乙酰胆碱的能力,作为神经介质的乙酰胆碱持续作用在胆碱能受体,产生胆碱能危象,严重时造成呼吸循环衰竭,甚至死亡[1-2]。胆碱酯酶复能剂与磷酰化胆碱酯酶结合形成磷酰肟,进而将乙酰胆碱酯酶解离出来,恢复水解乙酰胆碱的能力,通常也将肟类复能剂称为“治本”的药物[3]。AOPP在急性胆碱能危象阶段主要中毒表现是由于胆碱能M、N受体的兴奋,受体功能紊乱引起的呼吸中枢抑制进而呼吸衰竭是中毒早期的主要死因。阿托品作为M受体经典的竞争性抑制剂,可以逆转M受体的过度兴奋,解除中枢抑制,减少腺体分泌,防治肺水肿的发生,阿托品作用迅速可靠,也称为“治标”的药物[3]。在20世纪我国AOPP的救治中,普遍存在重用阿托品忽视复能剂的现象,应用阿托品动辄上千甚至上万毫克,AOPP与阿托品中毒合并存在屡见不鲜,当时甚至有学者认为,AOPP死亡患者70%与阿托品过量和中毒有关[3]。在中国军事医学科学院学者特别是赵德禄教授的努力下,忽视复能剂,盲目大量应用阿托品的现象得到一定程度的纠正,中国军事医学科学院发明的解磷注射液(氯磷定和抗胆碱能药物组合)使临床认识到复能剂的重要作用,解磷注射液一度担当有机磷中毒救治的重要角色。目前,随着我国二、三级医院急诊医学科的普遍建立和完善,特别是脏器功能支持能力如呼吸机和血液净化的熟练掌握,特效解毒剂在AOPP的应用反而未给予应有的地位和重视,复能剂和抗胆碱能药物不合理应用仍一定程度存在,尤其初始治疗阶段更为明显。总体而言,忽视复能剂重用抗胆碱能药物在我国呈现区域特性,网络上还曾出现日用“阿托品达8000mg”的报道,但由于对阿托品中毒的畏惧,早期抗胆碱能药物用量不足,延迟“阿托品化”现象也不少见,甚至出现只注重器官功能支持和代替,不仅抗胆碱能药物不足,复能剂应用也远不达标,剂量不足远低于复活胆碱酯酶所需的血液浓度,造成病程迁延,增加病死率。现结合笔者经验及《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》[2](以下简称《共识》),对此阐述如下。

1 抗胆碱能药物的具体应用

阿托品是AOPP救治可靠的经典抗胆碱能药物,最为常用,在AOPP的长期救治中积累了丰富经验,其应用的原则曾被概括为早期、足量、反复、尽快“阿托品化”,高度个体化。基于阿托品过量和中毒常见,后将“足量”改为“适量”,《共识》则强调了“迅速给予足量”、“在观察中用药和在用药中观察”的个体化原则[2-3]

阿托品静脉注射1~4min起效,8min效果达峰,全身性作用可维持2~3h,根据中毒程度及临床表现,首次剂量通常为轻度中毒1~3mg、中度中毒3~5mg、重度中毒5~15mg;《共识》则列表推荐首次剂量分别为2~4mg、4~10mg、10~20mg[2]。在重用复能剂的同时,笔者更倾向于前者的首次剂量。一般首次给药10min未见症状缓解即可重复给药,严重患者每5min即可重复给药,重复剂量重度中毒多采用首次中度剂量,中度中毒多采用轻度首次量,根据病情变化调整用药,达“阿托品化”后减量延时。维持量轻度中毒一般为0.5mg,每4~6h;中度中毒为0.5~1mg,每2~4h;重度中毒为0.5~1mg,每1~2h;3h以上多采用皮下注射。用药剂量规律明确稳定后,也可阿托品稀释后微量泵相当剂量持续泵入,由于机体中毒不同阶段阿托品的耐受性差异,在中毒早期数天,多采用输液器墨菲壶注入,便于调整。中、重度中毒疗程一般不少于5~7d,通过减量口服过渡,逐渐停药。“阿托品化”后常常作为开始维持量的标志,通常要求救治2h内达“阿托品化”,延迟阿托品化则增加病死率。经典“阿托品化”指标包括口腔皮肤黏膜干燥、颜面潮红、肺部湿啰音显著减少或消失、意识状态好转、瞳孔较前明显扩大、心率明显增快>120次/min以上。但这些指标出现并不平行全面,如有机磷进入眼内可不出现瞳孔扩大,一些药物如镇静剂也影响瞳孔变化,有机磷农药污染眼睛或熏蒸中毒瞳孔可不扩大,肺部感染湿啰音可不消失,心率也受窦房结功能及其他药物影响。新近“阿托品化”标准则为皮肤、口腔黏膜干燥,心率加快达90~100次/min。新标准无疑会减少阿托品用量,减少中毒的机会,但早期患者死亡原因多为有机磷农药导致的中枢性呼吸衰竭,阿托品用量不足将不能对抗胆碱能危象的M样作用,无法逆转呼吸中枢抑制,无疑会造成“灾难性后果”,尤其不能及时插管机械通气患者,有机磷中枢神经损害加以缺氧可使脑组织出现难以恢复的损害。笔者多年一直坚持,在除外干扰因素后,中毒初始救治阶段应坚持经典“阿托品化”指标,或称为“初始阿托品化”,而当复能剂已足量应用,中毒后12~24h,可以用新近“阿托品化”指标指导用药,也称为“后阿托品化”。从接诊基层转诊患者经验看,凡是基层阿托品足量或稍过量患者,多数恢复较快,而阿托品用量不足,仍存在M样部分症状,多数病程迁延。“阿托品化”分阶段论可防止早期用量不足,充分发挥阿托品对抗初期中枢抑制等快速治“标”作用,其后应用以毒蕈碱样症状消失而不过量也可避免阿托品中毒。

盲目大量应用阿托品可出现阿托品中毒,表现为瞳孔明显扩大、颜面绯红、皮肤干燥;原意识清楚的患者出现神志模糊、谵妄、幻觉、狂躁不安、抽搐或昏迷、体温升高、心动过速,同时伴有明显尿潴留。出现以抑制为突出表现的“阿托品化翻转”:即由于大量应用阿托品使患者不经中枢兴奋而直接进入中枢抑制状态,表现为昏迷、皮肤黏膜苍黄而非潮红、心率变慢、瞳孔回缩,严重时出现中枢性呼吸衰竭。当阿托品中毒与有机磷中毒并存时阿托品化常难以判断,大大增加AOPP病死率,盲目大量应用阿托品可使毒蕈碱受体上调,形成阿托品依赖,膈肌功能抑制[3]AOPP不同阶段胆碱能兴奋表现在不同个体有区别,特别是AOPP出现严重脑水肿时阿托品化观察困难,如瞳孔、意识状态可不因阿托品用量而改变;AOPP恢复阶段也可出现自主神经功能紊乱而仅局部皮肤多汗,心率快慢也受阿托品以外的多种因素影响等。当出现阿托品化指标不平衡时,应综合分析判断,遵循稳定主要生命体征,避免加重损害的原则。不同个体对阿托品耐受性差异很大,应参考推荐剂量,根据临床表现进行调整,一般成人致死量为80~130mg,儿童对阿托品敏感,正常致死量为10mg。笔者体会,成人AOPP在重用复能剂的原则下,中毒初始48h内阿托品用量很少超致死量。

长托宁(盐酸戊乙奎醚)的应用远不及阿托品的应用历史和临床积淀,但近年来受到积极的推崇,不断有其研究报道。长托宁是具有选择作用的抗胆碱能药,能透过血脑屏障,主要作用于M1、M3受体,对M2作用弱,心率影响小,生物半衰期长,重复用药次数少,但中枢不良反应如出现谵妄、烦躁多见,其“长托宁化”指标不包括心率和瞳孔,《共识》也进行了推荐[2]AOPP救治中也应避免不足和过量甚至中毒。

2 胆碱酯酶复能剂的具体应用

肟类复能剂在我国常用的有碘解磷定、氯磷定(氯解磷定),国外尚有双复磷、双解磷、甲磺磷定等,它们均属于经典的重活化剂。复能剂以氯磷定研究最多,之所以称为AOPP的治“本”措施,不仅在于其可复活被有机磷农药抑制的胆碱酯酶,还能直接与有机磷化合物结合使其失去毒性,尚有较弱的阿托品样作用,对有机磷导致的横纹肌神经肌肉接头阻断有直接对抗作用。氯解磷定因其使用简单(既可静脉滴注也可肌内注射)、安全(其抑制胆碱酯酶的有效剂量比重活化剂量大2个数量级)、高效(是碘解磷定的1.5倍),作为复能剂的首选被《共识》推荐[2],而目前市场供应并不充足,价格也大幅提升,碘解磷定仍是我国目前常用静脉途径药物,其他复能剂如双复磷等发达国家多用,复能效价高,不良反应相对也大,国内罕有应用。复能剂的常见不良反应有头晕、视力模糊、血压升高,剂量过大也可能引起神经肌肉传导阻滞及抑制胆碱酯酶活力,但在笔者多年的重用复能剂辅以适量阿托品治疗原则下,这些不良反应几乎未见。

AOPP救治复能剂的应用一直备受争议,这种争议甚至影响了化学战剂诺维乔克(Novichok,也属于速效致死性的有机磷酸酯类化合物)中毒的治疗[4-5]。纵览国内外文献,凡是认为复能剂疗效可疑或无效的报道多存在用量不足及疗程偏短,以氯磷定为例,要达到复活磷酰化胆碱酯酶的有效血药浓度至少为4mg/L,而且随着血药浓度增加重活化作用增强。只有首次至少1g静脉注射或肌内注射才能达到有效血药浓度,氯磷定的半衰期为1.0~1.5h,经肾脏排泄快,无蓄积作用,必须连续静脉或肌内用药,有效浓度和活化效能才能维持,日总量不超过12g是安全的[3,6]。一项持续静脉滴注碘解磷定病死率为1%的著名研究中,首日解磷定用量达到了24g[6],笔者也曾应用氯磷定105g对硫磷中毒救治获得成功,不良反应均不明显。但《共识》中推荐的碘磷定首次剂量显然偏低,无法体现复能剂的“足量”原则,相较氯磷定用量的效能换算,备受质疑,应予修订。笔者体会,氯磷定及相当剂量的碘解磷定对目前我国市售有机磷杀虫剂均疗效确切,既往认为无效或疗效可疑的敌敌畏、乐果、马拉硫磷等有机磷农药品种足量足疗程应用同样收到良好效果。

磷酰化胆碱酯酶经48~72h即发生分子构象改变不可逆转,即“老化”,一旦“老化”,复能剂即失去复能效果,这也是多主张复能剂在中毒48~72h内应用的依据。一般认为,多数有机磷农药及代谢产物48h可完全排出体外,由于存在毒物储存库(皮下脂肪、胃肠黏膜下层等),毒物清除不彻底及少数毒物经肠肝循环等因素,体内有机磷农药及可抑制胆碱酯酶的代谢产物存在要远长于48h,少数品种如剧毒类(对硫磷、甲拌磷、内吸磷等)在体内存留可达数周甚至更长时间,持续不断释放的有机磷及代谢产物仍能不断与胆碱酯酶结合。临床也观察到洗胃液中3~5仍有有机磷农药存在或检测到有机磷农药并不罕见[7]。将复能剂局限在中毒72h内应用显然不合适。《共识》也强调了“早期、足量、足疗程”,但与世界卫生组织主张应用“5~7d”以上相比,主张应用“一般3~5d”显然偏于保守,但文中也注明了“严重病例可适当延长用药时间”。笔者体会,重度中毒患者应用“5~7d”以上胆碱酯酶活力才能接近或回复正常[8-9]。笔者曾经历对硫磷中毒患者在中毒后8d、15d停用氯磷定导致“反跳”,总疗程长达23d。剧毒类农药中毒需应用7d以上已被认同,也有报道低毒农药马拉硫磷在体内存留长达近2周的病例,作者同时质疑世界卫生组织推荐“5~7d”的合理性[10]。从《共识》措辞也可见我国目前复能剂应用的多元现象,有待更多临床实践研究加以规范。

《共识》在推荐首次剂量之后,未区分中毒程度给出了应用原则方法。以笔者的多年体会,氯磷定采用多部位肌内注射或相当剂量的微量泵注入。重度中毒者给予首次剂量后1h再次给予氯磷定1g/1h肌内注射,连续2次后改为1g/2h肌内注射,连续3次后改为1g/3h肌内注射,连续3次,以后1g/3~6h肌内注射;中度中毒者应用氯磷定1g/3~4h肌内注射;轻度中毒者应用氯磷定1g/4~6h肌内注射;后酌情延长用药间隔时间,根据临床症状和体征,以及胆碱酯酶活力监测指导用药,总疗程一般不少于5~7d,氯磷定肌内注射部位疼痛,常成为患者的主诉不适。

目前尚不存在对所有有机磷酸酯类化合物均有高效复能的药物,我国发现的新型叔铵类重活化剂不仅对塔崩、沙林等有机磷酸酯类化学战剂动物脑乙酰胆碱酯酶有较好的重活化作用,而且对梭曼中毒脑乙酰胆碱酯酶也有部分重活化作用,这一新型重活化剂药物的发现在国际上率先开辟了新的神经性毒剂抗毒药物的研究思路和方向[9]。基于神经毒剂和有机磷农药中毒毒理机制的相似性,该类药物对有机磷农药中毒也应有更好的复能效果,尚待临床实践验证。

3 AOPP特效解毒剂应用注意事项

作为AOPP的基础治疗,胆碱酯酶复能剂及抗胆碱能药物必须配伍使用,缺一不可,均主张“早期、反复”应用,均应根据临床表现和胆碱酯酶活性进行调整。复能剂只有达到有效血液浓度才对中毒酶有较好重活化作用,不宜采用低浓度缓慢静脉滴注方式给药;此类药物脂溶性低,不易透过血脑屏障,中枢神经系统症状明显时加大给药剂量,才能起到一定作用;复能剂虽有弱的阿托品样作用,但不能代替阿托品的快速治“标”作用,但复能剂的足量应用,可明显增强阿托品的抗胆碱能效能,当阿托品过量或中毒时大量复能剂的应用明显加重阿托品毒性;微量泵相当剂量氯磷定持续静脉泵注,可减轻护士负担,也不造成患者肌内注射疼痛,应该提倡,具体由此造成的药代动力学改变需要研究;1g氯磷定相当于1.5g碘磷定,无氯磷定时,碘解磷定应用剂量参照氯磷定,可相当剂量持续静脉泵注或加入液体中在要求时间内输入,但碘过多进入机体所造成的影响尚不清楚;复能剂原则上禁与碱性药物配伍,维生素B1抑制碘解磷定和氯磷定从肾小管排泄[3]

由于患者中毒的途径、品种、程度及就诊时机差异,AOPP的特效解毒剂难以作出像常规用药一样的剂量用法,阿托品在摸索合适剂量间隔时过量往往难以完全避免,关键是及时发现并停用或减量,过量或中毒停用一定时间多可恢复,很少出现需要用毛果芸香碱对抗的地步,当出现严重阿托品中毒时,血液净化如灌流可以解除。解毒剂的应用必须坚持“在观察中用药和在用药中观察”的个体化原则,树立“解毒剂也是毒剂”理念,尤其幼儿,不仅对毒物敏感,对解毒剂也反应脆弱。原则上应是既能对抗毒物效应,又不造成机体损害。

参考文献(略)

文章来自孟庆冰,田英平.胆碱酯酶复能剂与抗胆碱能药物的具体应用——《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读[J].河北医科大学学报,2019,40(03):249-251+257.


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