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“后百草枯时代 ”除草剂中毒的现状与研究进展

时间:2022-08-02 17:38来源:西部医学2021年12期 作者:曹钰,蒋臻 点击:
农药中毒是全球范围内面临的重要社会问题,是中国成人中毒死亡的最常见病因.除草剂在农药中所占比重最大,在百草枯禁用后,其他除草剂中毒事件逐渐增多.由于除草剂种类繁多、中毒机制和临床诊

曹钰,四川大学华西医院急诊科主任、主任医师、博士研究生导师 。现任中华医学会急诊医学分会副主任委员、人文学组组长,中国医师协会急诊医师分会副会长,四川省急诊医学学科带头人,四川省卫生计生领军人才,四川省医学会急诊医学专业委员会主任委员,四川省医师协会急诊医师分会候任主任委员,第11批四川省学术和技术带头人。长期从事急诊医学和灾难医学的医疗、教学、科研、管理工作,主要研究方向为急危重症、急性中毒、灾难医学等。 先后主持国家级、省部级课题20余项 ,其中国家自然科学基金面上项目3项、青年基金1项。参编/译国家级规划教材与专著38部。申请国家专利10项,已授权3项 。以第一作者或通信作者发表学术论文210余篇 ,其中 SCI论文共55篇,12篇论文在美国心脏协会年会、欧洲急诊医学会年会、欧洲复苏年会等国际会议中作口头汇报和壁报交流。先后获“全国医德楷模”、首届“四川省新时代健康卫士”等荣誉称号和四川省医学科技一等奖、四川省教学成果一等奖、成都市科学技术进步二等奖等奖项。 E-mail:yuyuer@ 126.com

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除草剂是指用于杀灭或抑制杂草生长的一类农药,包括有机磷类、有机杂环类、酰胺类、酚类等13大类[1]。在过去的数十年间,除草剂在全球得到越来越广泛的应用,其所占农药市场比重自1980年便超过杀虫剂而跃居首位[2]。同时,除草剂相关中毒事件也不断增多。2006~2018年全球每年报道约74万例非故意农药中毒病例[3];包括除草剂在内的农药中毒是自杀的主要原因[4],并且成为我国成人因中毒死亡的最常见病因[5]。除草剂种类繁多,其中毒机制和临床诊疗也不相同,目前我国仅制定急性百草枯[6]和敌草快中毒[7]的专家共识,对于常见除草剂中毒仍缺少系统研究,这对临床诊疗造成挑战的同时,也为急性中毒提供了更多的研究方向。

1 除草剂中毒的现状

常见导致中毒的除草剂主要包括百草枯(paraquat,PQ)、敌草快(diquat,DQ)、草铵膦(glufosinate,GLUF)和草甘膦(glyphosate,GLY)等,这也是非选择性除草剂的主要类型[8]。敌草快、百草枯为联吡啶有机杂环类除草剂,分别于1958年和1962年上市,由于百草枯中毒无特效解毒剂,病死率高达50%~70%[6],我国已于2016年7月1日起停止百草枯水剂的销售和使用[7]。敌草快作为与百草枯相似的速效触杀性除草剂逐渐成为其替代品[8]。草甘膦和草铵膦属于有机磷类除草剂,分别于1972年和1986年上市。草甘膦的应用虽然因抗药、致癌等因素限制而逐步减少,但作为全球最大的除草剂和农药品种,在相当长时期内仍会有广泛应用[2,9]。草铵膦由于相比草甘磷在除草方面更具有优势,其市场规模增长极为迅速,已成为第二大的除草剂品种[2]

除草剂中毒尚缺乏大规模的流行病学研究。在发表文献方面,百草枯中毒的临床研究最多:自1966年首次报道百草枯中毒[10]以来,世界范围内尤其是农业地区有大量的中毒案例,1991~2008年我国便有369篇报道[11]。2006~2015年其相关文献数量仅次于有机磷农药中毒[12],但随着百草枯的禁用其中毒案例迅速减少。1969年首次报道经胃肠道敌草快中毒案例[13],虽然敌草快应用早于百草枯,但目前国内外相关文献数量不多,我国自2016年起才陆续见相关报道[7]。上世纪80年代国外开始有草甘膦[14]和草铵膦中毒[15]的报道,但案例也相对较少。通过检索中文数据库显示自2003年报道[16]以来草甘膦中毒相关文献仅40余篇,而草铵膦中毒自2017年报道[17]以来不足20篇,且几乎均为案例报道。

2 急性百草枯中毒---仍需高度关注

尽管包括我国在内的部分国家已禁用百草枯,但需要注意百草枯与其他除草剂(尤其是敌草快)的非法冒用或混用[7,18]。近期一项针对包装标注为敌草快成分的除草剂检测发现,28份样品中有5份为百草枯[19]。笔者也曾在多例因敌草快中毒患者血浆中同时检测到敌草快和百草枯。因此,现阶段对于急性百草枯中毒仍需高度关注。

百草枯进入人体后,可在体内广泛分布,肺脏内浓度较高,主要经肾脏排泄。其中毒机制仍不完全清楚,目前认为主要为氧化应激及诱导全身炎症反应而导致多脏器功能损伤,并以肺损伤及后继肺间质纤维化为突出表现[20]。急性百草枯中毒严重程度可采用多种手段综合进行评估[21],已有学者分别对相关预测指标进行系统评价[22-24],如毒物浓度检测、百草枯中毒严重指数(severity index of paraquat poisoning,SIPP)、乳酸、白细胞计数等。

中国医师协会在2013年初步制定专家共识,为急性百草枯中毒的临床诊疗提供指导。急性百草枯中毒无特效治疗手段,目前处理措施主要包括早期毒物清除(包括血液净化),抗炎症反应(如激素、免疫抑制剂)、抗氧化,甚至是肺移植等治疗方案[6]

3 敌草快中毒---与百草枯中毒的共性和差异

敌草快与百草枯同属于联吡啶有机杂环类化合物,其理化性质、毒代动力学、中毒机制、临床表现、检测手段和治疗具有较多相似之处[6-7]:①敌草快与百草枯均为小分子环状合物,碱性条件下水解,市售多为20%溶液并含颜色和气味剂;②均可经消化道、呼吸道、眼或皮肤黏膜吸收并分布至全身,血浆达峰时间较短,经口摄入后未吸收原型均主要经粪便排出,吸收后均主要由肾脏排出;③均在体内通过还原-氧化反应导致氧化应激;④均可导致消化道、肾、肝、肺等多脏器损伤,早期出现白细胞及中性粒细胞增多;⑤均可通过高效液相色谱(high performance liquid chromatography,HPLC)、液相色谱-串联质谱联用(liquid chromatography-tandem mass spectrometry,LC-MS/MS)等方法进行定量检测,以及碳酸氢钠/连二亚硫酸盐试验对尿液进行半定量检测;⑥均可采用洗胃、导泻、吸附、补液利尿、血液净化等方式清除毒物,均可采用抗氧化治疗。

但同时二者也有不同之处[6-7,25-26]:①现有研究显示敌草快的毒性低于百草枯;②敌草快的体内清除比百草枯快,经口中毒主要分布于小肠、胃、肾脏、骨骼肌等组织,肺组织内浓度低;③敌草快的氧化能力可能更强;④敌草快中毒所致的肺内病变程度较轻,目前未见导致肺纤维化报道,但中枢毒性可能更突出;⑤碳酸氢钠/连二亚硫酸盐试验显示的颜色不同(敌草快呈黄绿色,百草枯呈蓝紫色);⑥敌草快中毒的最佳血液净化方式尚不清楚,目前也不推荐免疫抑制剂和大剂量糖皮质激素治疗。

敌草快中毒目前的基础和临床研究较少,但可参照百草枯中毒的研究方式,如根据浓度-时间关系评估中毒严重程度等。

4 急性草铵膦中毒---高氨血症与神经毒性

草铵膦化学名为(RS)-2-氨基-4-(羟基甲基膦酰基)丁酸铵,是一种广谱非选择性有机磷类除草剂,但其毒理机制并非抑制胆碱酯酶,而是通过抑制植物的谷氨酰胺合成酶(glutamine synthetase,GS),导致植物体内氮代谢紊乱,铵的过量积累,叶绿体解体,从而光合作用受抑制而死亡[27-28]

急性草铵膦中毒后可出现胃肠道、神经系统、心血管和呼吸道症状[29-31]。其中以神经系统症状最具有特征性,表现为头昏、头痛、肌肉震颤、意识模糊、昏迷、抽搐、短期记忆丧失等。由于具有潜伏期,草铵膦中毒的迟发性神经毒性症状极易造成临床医师忽视而导致严重后果。

我国台湾地区发现所有草铵膦中毒患者都存在明显的高氨血症[29],笔者在临床中收治草铵膦中毒患者同样存在此种情况。韩国学者进一步的临床研究显示,高氨血症是出现神经系统症状的最重要预测因素[32-36]。草铵膦中毒导致高氨血症的机制可能在于通过抑制GS导致体内氨代谢障碍[37]。在中枢神经系统这一表现更为明显,其原因在于中枢神经系统缺乏尿素循环,主要存在于星形胶质细胞中的GS对脑内氨的清除至关重要[38]。高氨血症可通过合成过多谷氨酰胺导致星形细胞肿胀、干扰神经递质平衡、抑制能量代谢、影响神经细胞膜功能等方面造成肝性脑病[39]。但草铵膦的毒理机制是抑制GS导致谷氨酰胺生成减少,因此高氨血症可能是草铵膦中毒的表现而非主要机制。

有研究显示草铵膦能够通过激活N-甲基-D-天门冬氨酸受体(N-methyl-d-aspartate receptor,NMDAR)导致抽搐[40-41]。同时,草铵膦还能通过氧化应激产生毒性作用[42-43]。此外,也有研究认为草铵膦除草剂中所含表面活性剂具有心血管毒性[44]。因此,草铵膦中毒导致中枢神经症状的机制值得进一步研究,并且需要早期预测和干预以避免病情恶化。

5 草甘膦中毒---重视表面活性剂的毒性

草甘膦化学名称为N-膦酸甲基甘氨酸,也是一种广谱非选择性有机磷类除草剂,其通过抑制5-烯醇丙酮莽草酸-3-膦酸盐合成酶(5-enolpyruvylshikimate-3-Phosphate synthase,EPSP)的活性,抑制芳香族氨基酸的生物合成,使植物因蛋白质合成受阻而死亡[45]

由于脊椎动物不含EPSP,因此草甘膦被认为毒性较低,世界卫生组织(WHO)也将其定义为Ⅲ级毒物[45-46]。但由于草甘膦的理化性质特点(常温下水中溶解度较低、自身的润湿性和展布性较差、有效沉积低)需要添加表面活性剂,如聚氧乙烯胺(polyoxyeth-ylene,POEA)、牛脂胺聚氧乙烯醚(polyethoxylated,POE)。POEA可抑制芳香化酶并导致线粒体呼吸中断,其毒性为纯草甘膦的1200~2000倍;POE在极低浓度的情况下即可对细胞呼吸和细胞膜的完整性造成影响[46]。因此,草甘膦产品中的表面活性剂等辅助成分可能才是导致中毒的主要原因。

临床研究显示表面活性剂摄入可导致低血压、精神恶化、呼吸衰竭、急性肾损伤和心律失常[47]。含有草甘膦钾盐相比其他草铵膦盐更能导致高钾血症和心电图异常,并具有导致致命的心律失常或心脏骤停的风险[48]。此外,国际癌症研究机构(IARC)发布报告将草甘膦列入2A类,也可能与表面活性剂有关[46]。近期有研究显示最常使用的草甘膦商品农达(Roundup®)中所含表面活性等配方能影响胎儿-胎盘循环和改变胎盘完整性,从而造成不良妊娠[49]

6 基于快速、广谱毒物检测的急性除草剂中毒的诊断

毒物检测是临床确诊包括除草剂在内中毒的关键[50],准确的定量检测有助于评估中毒的严重程度[21]以及临床干预的效果,传统的评估手段如服毒量并不十分准确,尤其是针对个体时[51]。目前针对除草剂的定量检测方式主要有HPLC、LC-MS/MS、超高效液相色谱(ultra performance liquid chromatogra-phy,UPLC)等[52]。上述检测方式均具有较高的检测精度,但同时存在以下问题:①设备、人员要求较高,多数医疗机构未开展相关检测;②样品预处理较为复杂,各种类型除草剂难以统一;③检测时间较长,用于急诊快速评估较为困难。因此,研发一种简便、快速、广谱的检测手段对于除草剂中毒的筛查、诊断和评估具有重要的应用价值。

7 小结

随着百草枯逐渐走下历史的舞台,“后百草枯时代”除草剂中毒事件逐渐增多,其种类繁多、缺少基础和临床研究,使临床医师在诊断、评估和治疗方面都面临着巨大的挑战。因此,我们应该总结、归纳既往的研究经验,加强基础与临床的合作,开展高质量、多中心的临床研究,为除草剂中毒诊治规范提供依据。

参考文献(略)

文章来自:曹钰,蒋臻.“后百草枯时代”除草剂中毒的现状与研究进展[J].西部医学.2021, 33(12):1717-1720.

(责任编辑:admin)
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