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急性有机磷农药中毒的诊断及鉴别诊断——《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读

时间:2019-07-25 17:30来源:河北医科大学学报,2019(0 作者:崔晓磊,高恒波, 点击:
急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning,AOPP)是最常见的农药中毒,通常情况其诊断容易,不需复杂的鉴别诊断,但毒物接触史不明或临床表现不典型时,其鉴别诊断就极其重要。


急性有机磷农药中毒(acute organophosphorus pesticide poisoning,AOPP)是最常见的农药中毒,通常情况其诊断容易,不需复杂的鉴别诊断,但毒物接触史不明或临床表现不典型时,其鉴别诊断就极其重要。现结合笔者经验及《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识2016》[1](以下简称《共识》),对此阐述如下。

1 AOPP的诊断原则

急性中毒的诊断包括毒物暴露、临床诊断、临床确诊、疑似诊断、急性毒物接触反应等[2],诊断基本上是临床诊断,即根据毒物接触史和临床表现,排除其他相似临床表现的中毒和疾病作出的诊断。AOPP的诊断也主要是临床诊断,一般依据有机磷农药(organophosphorus pesticides,OPs)的接触史、临床表现及胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)活力测定,《共识》要求在诊断时“要除外其他毒物中毒及疾病”。AOPP的诊断通常要求包含中毒的途径、种类、程度及并发症如(呼吸衰竭、中毒性脑病等)。

2 AOPP的诊断依据与鉴别诊断

AOPP的诊断依据包括毒物接触史、胆碱能兴奋为主的临床表现和ChE活力下降,需鉴别诊断的疾病主要是有胆碱能兴奋表现的疾病和中毒,尤其毒物接触史难以明确或临床表现不典型时,进行鉴别诊断十分必要。

2.1 毒物接触史

毒物接触史是目前诊断中毒的基石,毒物接触史多为患者及家属或目击者叙述,多数情况下“明确”,也客观真实,这是目前急性中毒鉴别诊断不被重视的客观原因,也一定程度造成急诊医师急性中毒鉴别诊断能力弱化,但少数情况毒物接触史难于明确,给中毒诊断带来巨大困难甚至漏诊,当提供不实接触史时可能将诊断引向错误方向造成误诊。客观的毒物接触史应与临床表现和实验室检测结果一致,必须仔细询问,了解患者发病前心理情绪状态,有无接触毒物的机会,结合临床表现,认真甄别,去伪存真,力争明确接触方式、吸收剂量,必要时请相关学科协助,进行现场调查、流行病学调查等加以明确。AOPP患者毒物接触史多为“叙说”,当患者不具备叙述能力如已出现严重意识障碍等失去“叙述”能力或不能被人发现有OPs接触证据时,诊断指向性就比较盲目,有研究显示AOPP不能获得毒物接触史者甚至高达36%[3],影响诊断和治疗。目前发展中国家AOPP途径以消化道途径最为常见,《共识》强调了解毒物接触史时“要求家属提供残留的农药瓶等直接证据”具有实证意义,必要时还应了解农药销售渠道是否规范,尽可能通过商标标注电话核实农药的具体成分及浓度。

2.2 AOPP的临床表现

AOPP的临床表现通常根据发病顺序分为胆碱能危象(acute cholinergic crisis,ACC)、中间综合征(intermediatesyndrome,IMS)、迟发性多发性周围神经病变(Organophosphateinduced delayed polyneuropathy,OPIPD),也有学者将急性或慢性接触OPs后出现的神经精神异常作为其中的表现之一[4],而在急诊医学科,更多关注ACC和IMS。

ACC主要是OPs与乙酰胆碱酯酶(AcetylCholinesterase,AChE)结合,使其失去水解乙酰胆碱的能力,乙酰胆碱持续作用在胆碱能受体所致。ACC包括毒蕈碱样症状(M样症状)、烟碱样症状(N样症状)和中枢神经系统症状,也是诊断的主要临床依据。M样症状是AOPP出现最早的一组症状,主要表现为副交感神经末梢兴奋引起平滑肌痉挛和腺体分泌增加,临床表现为瞳孔缩小、视力模糊、流泪、流涕、流涎、大汗;咳嗽、气短、胸闷、呼吸困

难、紫绀、心跳减慢、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、尿频、大小便失禁,在此组症状中临床上出现最早的为消化系统症状。N样症状是OPs作用于交感神经节和肾上腺髓质,引起兴奋,表现为皮肤苍白、血压升高、心率增快、心律失常,心率和血压增加常被心血管受抑制出现的心动过缓、血压下降所掩盖;乙酰胆碱在横纹肌的神经肌肉接头处过度蓄积引起肌束颤动,首先发生在小肌群如眼睑、面部、舌肌,逐渐发展可引起四肢及躯干肌肉无序“颤动”或强直性痉挛,全身紧缩和压迫感,中毒严重或较长时间未得到处理时肌肉群的上述兴奋症状可转为抑制,临床表现为肌无力、肌反射减弱或消失,呼吸肌麻痹可引起周围性呼吸衰竭。中枢神经系统症状多归因于中枢神经系统乙酰胆碱受体受持续刺激有关,尚未见文献具体机制的详述,临床也多以AOPP中毒性脑病统称。有文献认为OPs多为脂溶性,容易透过血脑屏障,对中枢的麻醉作用也是中毒机制之一,其麻醉作用可发生在ACC出现之前。临床表现为头晕、头痛、抑郁或烦躁不安、言语不清或谵妄,重者可出现共济失调、阵发性抽搐、惊厥,直至昏迷。特别严重者可因呼吸循环中枢麻痹而呼吸循环衰竭迅速致死。

IMS多发生在经过治疗ACC消失后1~4d,个别可在中毒后9d,以肢体近端肌肉、颅神经支配的肌肉以及呼吸肌的无力和麻痹为突出表现的征候群,因其发生在ACC之后、OPIPD之前,故称之为“IMS”。其临床表现为意识清醒、抬头无力、肩外展和屈髋困难、睁眼无力、眼球活动受限、复视、声音嘶哑和吞咽困难,部分患者出现呼吸肌无力和麻痹,开始诉说呼吸困难,表现呼吸浅快以及由于缺氧导致的口唇面部发绀、烦躁,如不及时有效人工呼吸,患者很快死亡。胆碱酯酶活力一般低下,神经肌电图检查类似重症肌无力表现。几乎均见于重度有机磷农药中毒,其发生机制尚未完全阐明,可能为神经肌肉接头突触后传递功能障碍所致,与复活剂应用不足有关。由于有前期ACC 表现,只要密切观察,IMS的诊断不容易漏诊。

AOPP是一全身损害性疾病,由于OPs直接或缺氧等因素继发重要脏器如心、肝、肾以及血液和局部损害表现也在《共识》得到了体现,但与AOPP相关的急性胰腺炎近年得到重视[5-6],作为并发症之一不应遗漏,《共识》再次修订时建议补充。全面系统的检查及重要脏器功能的监测有利于并发症诊断的完善。

在病情严重程度分级中,《共识》仍沿用了临床表现和ChE活性结合的经典的轻、中、重三度分级法,但更加重视临床表现,指出“如果临床表现程度与ChE活性结果不一致时,应弱化ChE活力的意义”。AOPP的临床表现与就诊时间和临床干预有关,如就诊延迟和不合理干预可能从轻度进展到重度,及时合适的干预可能阻止病情进展。

AOPP的临床表现与接触的OPs毒性、剂量及侵入途径等有密切关系。一般经皮肤侵入吸收中毒者的潜伏期长,大多在毒物接触2~6h后出现症状;口服中毒者潜伏期短,可在10min~2h内发病,尤其大量、剧毒类OPs摄入,病情进展迅速。呼吸道途径与血液途径相似,同样可导致AOPP快速发病。

毒物接触到医院就诊时间对临床表现有影响,由于医疗、文化及交通差异等,患者到医院就诊时的表现不完全一致。发展中国家资料显示,到医院就诊时间在10min~12h,多数在2h之内[7]。我国由于医疗发展及交通差异,就诊时间也有区别,不同就诊时间呈现给医生的症状和体征存在差异,有时ACC表现并不全面典型,如有严重中枢损害、经历惊厥或心跳骤停患者胆碱能兴奋表现可不明显,可能与血液循环终止,迟滞毒物吸收,以及复苏后交感、副交感神经张力改变有关。

2.3 ChE活力测定的意义

在AOPP时,无论是全血ChE活力、还是AChE和丁酰胆碱酯酶(Butyryl cholinesterase,BuChE)活力均会下降,全血ChE 活力和红细胞AChE一直认为是经典的AOPP诊断的特异性实验室指标,《共识》也认同全血ChE活力下降为特异的实验指标并推荐用于临床诊断和判断预后,事实上氨基甲酸酯类农药中毒同样可引起两者下降,其他中毒如沙蚕毒素类农药中毒也可引起血浆ChE活力的下降[8],也会对全血ChE活性产生不同程度影响。由于目前我国自动、半自动生化仪在各级医院已广泛使用,BuChE活力测定已变得客观准确、简便快捷,临床已广泛用在AOPP的诊断和指导治疗上,如何客观评价BuChE活力测定在AOPP的临床价值,《共识》并未深入阐述,但提及其“尚存争议”。

2.4 毒物分析与检测

毒物分析和检测技术源于法医毒理学,是极其复杂和具有高度挑战性的工作,甚至在发达国家,也很少有实验室能做到24h内快速毒物分析,也不存在对所有毒物能够进行检测的“万能仪器”。毒物检测结果,不仅与检测方法有关,也与标本的采集、保存有关。在人体胃肠道或血液或尿液或其他体液或相关组织中检测到相关毒物或特异性的代谢成分,是中毒诊断的确凿证据,即便缺乏毒物接触史,仍然可以确诊[2]。OPs在胃内容物、血液及其排泄物的检测分析,或其特异性代谢产物的检测,随着色谱和质谱技术的推广,目前我国市售的大部分OPs能够被检测,OPs代谢产物的测定,多用于毒物暴露的慢性中毒,但专门服务于急诊临床的专门实验室尚未建立,有些实验室开展的检测方法的特异性和灵敏性应用于临床时尚缺乏国家规范标准。《共识》并未推荐“常规毒物检测”进行诊断。但涉及群体事件、民事或刑事案件等特殊情况,《共识》则指出了应行毒物检测。

2.5 鉴别诊断的疾病与中毒

2.5.1 鉴别诊断的疾病

引起交感和副交感神经功能紊乱的疾病并不少见,同样可有腺体的分泌和平滑肌痉挛如急性胃肠炎等,但其程度远不及ACC的毒蕈碱样症状严重。经皮肤途径吸收中毒发病缓慢,胆碱能兴奋表现多不完全,教科书均要求与中暑、急性胃肠炎等鉴别[9-11],这可能与既往皮肤途径吸收多表现为轻度中毒有关。《共识》也提到要与中暑、急性胃肠炎或脑炎、脑血管意外、阿片类中毒等鉴别,在以消化道中毒途径为主的情况下,AOPP与其鉴别并不困难,但与伴有自主神经紊乱表现的疾病相鉴别是必要的。

2.5.2 鉴别诊断的急性中毒

(1)氨基甲酸酯类农药中毒

氨基甲酸酯类农药中毒的主要机制是氨基甲酸酯类农药与AChE结合,形成氨基甲酸胆碱酯酶,使其失去水解乙酰胆碱的能力,乙酰胆碱持续作用在相应受体,出现ACC,至于是否发生IMS尚有争议[12-13]。氨基甲酸酯类农药中毒机制与AOPP极为相似,只是氨基甲酸胆碱酯酶容易解离,抑制时间较短。单从初期临床表现,两者几乎无法鉴别,在谈到AOPP与其他农药中毒进行鉴别诊断时,氨基甲酸酯类农药中毒通常作为首选[1,14],由于ChE复能剂应用原则的迥异,两者鉴别至为重要,其鉴别主要通过接触史和毒物检测分析,以及后续病情演变及ChE恢复情况,至于OPs有“大蒜样”气味,也是主观感受,与感受人经历等有关,尽管有学者将其作为诊断和鉴别诊断依据之一[9-11],但尚缺乏循证医学证据支持。

(2)沙蚕毒素类农药中毒

沙蚕毒素类农药是仿生类新型烟碱受体阻滞剂农药,市场杀虫双、多噻烷、杀虫丹常见,又以杀虫双急性中毒报道多见[8-10,15]。该类农药能抑制胆碱能神经受体的神经传导和乙酰胆碱的释放,同时还兴奋M胆碱受体,急性中毒后表现有不同程度M样和N样症状,可伴轻度ChE活性抑制,小剂量主要是神经-肌肉接头阻滞表现,严重者也表现中枢损害如昏迷、惊厥等,死亡原因主要为呼吸衰竭,解毒剂主要应用阿托品,但相较AOPP,用量要小得多,如安全度过24h急性期多能顺利康复。临床表现与AOPP极其相似,毒物接触史不明时极易误诊为AOPP。通过毒物接触史及ChE活力正常或轻度下降、毒物分析一般可以鉴别。

(3)其他存在胆碱能兴奋表现的急性中毒

有些急性中毒表现为典型或不完全胆碱能兴奋症状,应与AOPP进行鉴别。一些生物毒素可引起典型的毒蕈碱样症状,如含毒蕈碱的毒蕈中毒、毛果芸香碱中毒,突出表现M样症状;烟碱样受体兴奋剂中毒可突出表现为N样症状,如烟碱中毒、黑寡妇蜘蛛中毒等,新型农药吡虫啉、啶虫脒虽不归类为沙蚕毒素类杀虫剂,但毒理机制与沙蚕毒素类农药极其相似,均为新型烟碱样受体阻滞剂,急性中毒后表现也有相似之处,应注意鉴别[16-18]。食品卫生行业广受关注的真菌毒素污染的食物中毒中,赤霉菌病镰刀菌属毒素污染食品摄入后不仅有典型的急性胃肠炎表现,相当比例的患者有迷走神经过度兴奋表现如大汗、流延等,部分患者有头晕、步态蹒跚甚至嗜睡、抽搐等中枢神经症状[19-20],中枢神经表现突出者也称醉面包病。症状认为主要与呕吐毒素和T-2毒素摄入有关[19-21]。其中也有病例误诊为AOPP,笔者同时也认为“大多医生不了解此病”,AOPP与真菌相关食物中毒鉴别也应是鉴别内容之一。

(4)解毒剂试验

即给予阿托品1~2g肌内注射或静脉注射,或复能剂氯磷定或碘解磷定0.5~1g,通过症状是否改善判断鉴别[9]。解毒剂试验在轻度AOPP患者与具有副交感神经兴奋表现的常见疾病鉴别或许有帮助,但在急性中毒性疾病之间进行鉴别可能意义有限,现在已很少应用。通过特效解毒剂试验性治疗帮助诊断是急性中毒确立诊断的原则之一[2],由于OPs毒理机制和其他中毒的相似或重叠,通过解毒剂试验治疗佐证AOPP诊断尚需进一步探讨,《共识》也并未提及。

3 急性有机磷农药中毒的临床确诊

《共识》虽未涉及AOPP确诊的概念,但当OPs毒物接触史与临床表现一致,即明确的OPs接触史,结合胆碱能神经兴奋为主的临床症状和体征以及ChE活力下降,排除其他中毒和疾病,通常AOPP的临床诊断即为临床确诊,毒物检测分析通常是不必要的。在新化学物不断涌现的今天,有些合成化学物或天然毒物毒理机制可能与OPs部分相似,加以AOPP中毒程度差异,胆碱能兴奋症状并不是仅有OPs中毒的特异表现,ChE活力下降也不是AOPP绝对特异性实验室指标,临床对OPs毒物检测分析有更迫切需求,尤其毒物接触史不明确时,AOPP的诊断仍然存在挑战。从临床实践看,由于AOPP是最常见和较熟悉的中毒,当毒物接触史不明,很容易将其他伴有部分胆碱能兴奋表现的中毒误诊为AOPP。鉴别诊断时既要避免其他疾病和中毒误诊为AOPP,也要避免AOPP误诊为其他中毒和疾病。急性中毒正确的诊断是合理治疗的基础,也是判断病情预后的依据,AOPP作为最常见的急性农药中毒,加强急诊医师对其诊断和鉴别诊断能力是必要的。

参考文献(略)

文章来自:崔晓磊,高恒波,田英平.急性有机磷农药中毒的诊断及鉴别诊断——《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》解读[J].河北医科大学学报,2019(08):869-871+876.


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