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敌草快的中毒机制和治疗现状

时间:2019-06-12 17:38来源:赣南医学院学报,2019(04): 作者:娄真帅,李倩 点击:
随着百草枯退出市场,敌草快(DQ diquat)逐渐取代其市场地位,DQ中毒逐年增加,因厂商把库存的百草枯混入敌草快中销售,DQ合并PQ的混合中毒也逐渐增加。临床上尚尤治疗DQ中毒的共识,目前

摘要:随着百草枯退出市场,敌草快(DQ diquat)逐渐取代其市场地位,DQ中毒逐年增加,因厂商把库存的百草枯混入敌草快中销售,DQ合并PQ的混合中毒也逐渐增加。临床上尚尤治疗DQ中毒的共识,目前其治疗方式多参照百草枯中毒,早期的诊断和治疗至关重要,针对其发病机制寻找有效的治疗靶点可以为治疗DQ中毒提供新方法。尽快制定出DQ中毒的指南是当下重点。本文就DQ中毒的中毒机制、器官损伤、治疗现状、预后等进行论述,以期提高对敌草快中毒的认识。


敌草快通过循环式的氧化还原反应使体内氧化与抗氧化作用失衡,平衡向氧化方向倾斜,诱导中性粒细胞炎性浸润,分泌出大量溶酶体酶,产生大量活性氧、活性氮类物质,引发氧化应激。过量的活性氧、活性氮物等氧化还原产物破坏细胞DNA、生物膜脂质、蛋白质和其他大分子,引发以脂质过氧化[1]为代表的一系列损伤,使细胞的膜结构的流动性和通透性发生改变,最终导致细胞结构和功能改变,细胞损伤、死亡[2]

1 中毒机制

敌草快通过扩散作用穿过细胞膜磷脂双分子层(少数通过主动转运方式进入细胞),进入细胞后,在还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和细胞色素P450还原酶存在的条件下,通过单一的电子加成的反应,形成单价的DQ产物,DQ极不稳定,在分子氧的存在下,把电子转移给分子氧并生成超氧阴离子自由基,而自身转化成高价的DQ2产物,DQ2在细胞色素P450还原酶的作用下再次转化为单价的DQ产物,此产物继续和分子氧结合,持续产生超氧阴离子产物。因此称其为“氧化还原循环器”[3]。在循环式的氧化还原反应中,NADPH和P450等不断被消耗,活性氧等物质不断被产生。活性氧在超氧化物歧化酶(SOD)的作用下生成过氧化氢,过氧化氢在体内铁(Fe2)的帮助下转化为活性更高的轻基自由基,活性氧和一氧化氮还可转化为轻基自由基和过氧化亚硝酸离子。正常情况下,过氧化氢在氧化氢酶的作用下生成水和二氧化碳,在谷胱甘肤过氧化物酶的作用下生成水。但是体内的氧化氢酶和谷胱甘肤过氧化物酶都是有限的,当活性氧的产生速度大于这两种酶的解毒速度时,当NADPH和谷胱甘肽等被大量消耗时,大量的活性氧类物质就会在细胞内蓄积,这些活性氧会破坏DNA,生物膜脂质、蛋白质和其他大分子。导致细胞凋亡机制的激活;生物膜脂质过氧化,线粒体和细胞膜的通透性、流动性的改变;蛋白质表达异常等,造成细胞损伤。综上,敌草快中毒的损伤主要有两点,一是大量如活性氧、轻自由基等的自由基攻击生物膜的脂质链,导致细胞的膜性结构损伤,另一个是大量还原型辅酶Ⅱ(NADPH)和细胞色素P450还原酶的消耗,导致呼吸链的障碍。

2 DQ的中毒方式和分级

2.1 中毒方式

一般来说,口服、皮肤、粘膜、呼吸道等都是其中毒途径,但口服(自杀和抑郁者多见)是其最常见的中毒途径4,也是损害最严重的途径5。经皮肤中毒者很难造成全身毒性2。但也有经皮肤、粘膜吸收造成严重临床损害的报道6。进入机体的DQ主要在肝脏通过P450酶代谢,通过肾脏排泄,少量经胆汁排泄。

2.2 分级

目前尚无明确的分级方法,按照摄入毒物剂量和临床特征,通常分为4:轻度中毒(<1g DQ2p,20%)表现为:(GIT)胃肠道症状和肾损伤。这种损伤是可恢复的。中度至重度中毒(1~12g DQ2p,20%)表现为:MODS和急性肾衰竭。大多数患者仍可恢复(约2/3)。暴发性中毒(>12g DQ2p,20%):多器官严重受损,导致功能衰竭,最终所有患者在1~2天内死亡。

3 器官损伤表现

敌草快除了局部腐蚀性损伤作用外,还经常造成多脏器损伤。其中胃肠道和肾脏的损害最为严重,其次还包括肝脏、肺脏、心脏等。

(1)胃肠道:临床上常表现为严重的食管炎,消化道溃疡,恶心、呕吐、腹痛、腹胀、腹泻、肠麻痹等。由于多数患者中毒是口服原因导致,所以胃肠道症状是其最早期的、最突出的临床表现。

(2)肾脏:主要表现为少尿、无尿、血尿、脓尿、蛋白尿、氮质血症、急性肾小管坏死和急性肾功能衰竭等。

(3)肺脏:临床上主要表现为咳嗽、咳痰、呼吸困难、肺水肿和呼吸抑制等。关于敌草快造成的肺脏损伤是否会造成肺脏纤维化,一直存在争议。主流观点认为:敌草快不会在肺脏内蓄积,故不会造成肺脏纤维化2,4。但也有学者认为:敌草快可造成肺纤维化,只是程度不同,骆立晖等7分析了5例敌草快中毒后的胸部CT表现,发现随着病程的进展,均出现了双肺各叶存在不同程度的斑片状、片絮状及磨玻璃样密度增高灶,两肺出现显著的渗出性病变的影像学表现,这些提示了敌草快中毒后期也可导致肺纤维化。彭亮等8通过对12例急性敌草快中毒患者的治疗分析,也认为敌草快也可造成肺纤维化。

(4)其他器官:如肝脏、心脏等损伤表现。

值得一提的是敌草快的中枢神经系统损伤,敌草快导致的中枢神经系统临床表现相对常见,且较为严重,虽然具体毒性机制尚不完全明确,但其常见临床表现可有癫痫样发作,低血压休克,昏迷,脑内和脑干出血等4,敌草快中毒也可表现为帕金森病症状9,这可能与敌草快通过循环式的氧化还原反应产生的大量的氧化还原产物有关,因为这些产物对中枢神经细胞有较强毒性,尤其对多巴胺能细胞的变性有较大影响10,现有的研究已证实敌草快也可导致轴突变性,这不仅与帕金森病有关,还可能与阿尔茨海默病和亨廷顿舞蹈病有关11

4 治疗方法

DQ中毒,目前尚无具体特效治疗方法,也无明确治疗共识。由于其中毒机制与百草枯相似、且常合并百草枯中毒。故对患者的治疗基本参照百草枯中毒12。早期治疗、减少毒物吸收、增加排泄是治疗的关键(1h内),其对重要脏器的保护可改善预后。

4.1 毒物清除

立刻将患者撤离中毒现场,尽早尽快地清除残留在胃肠道的尚未吸收的毒物。由于口服的敌草快在胃内吸收较少,大部分在肠道吸收,所以及时导泻和灌肠可有效增加肠内尚未吸收的毒物的排泄、减少毒物吸收。同时也应警惕由于敌草快的腐蚀作用,治疗过程中存在穿孔风险13。随着医学的发展,现血液净化治疗越来越普遍,血液透析可清除血液中分子量较小的和非脂溶性的毒物,一般来说,中毒12h内使用血液透析效果最好,血液灌流通过活性炭或树脂的吸附作用清除体内的巴比妥类和百草枯、敌草快等毒物,是目前最常用的抢救措施。彭亮等8分析研究12例急性敌草快中毒患者后发现:患者中毒后的转归与患者中毒剂量、就诊时间、洗胃、导泻、血液灌流、吸附剂的启动时间密切相关。中毒后就诊时间越早,洗胃、导泻、吸附剂、血液灌流的启动时间越早,其预后就越好;反之,预后就越差。

4.2 抗氧化和清除自由基

还原型谷胱甘肽(GSH)、褪黑素、L-谷氨酸和L-天冬氨酸、维生素C、维生素B6等具有抗氧化作用并可以捕捉并清除体内的自由基。

还原型谷胱甘肽(GSH)是细胞内主要的、直接的还原剂,是过氧化氢酶催化过氧化氢生成水和二氧化碳的必需底物,具有清除氧自由基、增强抗氧化酶活性、提高机体抗氧化能力等作用。谢雅清等14通过回顾性研究发现:GSH具有保护肝细胞膜作用,在抗氧化、清除氧自由基和解毒等方面发挥作用,能减轻各种原因引起的肝脏,肾脏损害。

褪黑素是一种广谱抗氧化剂和有效的自由基清除剂,负责清除超氧自由基、轻基自由基等,能预防脂质过氧化(LPO)和降低血清尿素氮水平,减轻肝脏和肾脏损害。Xu J等15通过小鼠的研究发现,在施用敌草快之前30分钟预给褪黑素的实验组小鼠的死亡率,低于未给褪黑素预处理的对照组小鼠死亡率,用卡方检验显示有统计学意义,P<0.05。证明了褪黑素可对抗敌草快的毒性。Moravcik R等16通过研究褪黑素(MEL)和其类似物2,3二氢褪黑素(DMEL)对于敌草快作用下非州绿猴肾细胞Vero和海拉HeLa细胞活力的影响及其可能的保护作用,发现褪黑激素和二氢褪黑素能够在相当低的浓度下防止敌草快降低非州绿猴肾细胞的活力,并且DMEL比MEL具有更强的保护作用。Zhang L等17通过敏感性和特异性更强的脂质过氧化指标F2异前列腺素的测量,评估褪黑激素对敌草快诱导的体内脂质过氧化的抑制作用,发现褪黑激素的保护作用可能与其直接的自由基清除能力和/或由吲哚诱导的其他抗氧化过程有关。

天冬氨酸(ASP)在生理和病理条件下都可以改善营养,增强抗氧化防御和免疫调控,能够保护动物和人类免受氧化应激的损伤,研究18-19发现 H2O2攻击引起的生长抑制和氧化应激等不良反应在某种程度上可通过膳食补充谷氨酸和(或)天冬氨酸来逆转,这或许为治疗敌草快中毒提供了新思路。

4.3 抗炎症及清除炎症介质

血必净可抑制氧自由基产生,减少机体细胞膜受氧自由基攻击和破坏;改善中性粒细胞、单核巨噬细胞等免疫细胞的功能,抑制内源性炎性介质肿瘤坏死因子-α、白介素-6的失控释放,降低炎症反应20。彭亮等8通过对12例急性敌草快的治疗发现:利用包括血必净在内的一系列治疗后,除2例死亡外,其余10例均成功治愈,说明血必净可降低急性敌草快中毒后毒性反应,减轻对重要器官功能的损害。

环磷酰胺是临床常用的免疫抑制剂,干扰增殖周期细胞的DNA合成,使DNA的结构和功能发生改变,可抑制几乎所有的细胞和体液免疫,并抑制炎症反应。或许在治疗急性敌草快中毒上有效果。赵旭明等21以“题名(title)+敌草快(diquat)”为检索策略检索了国内外数据库汇总分析后发现,大剂量糖皮质激素或免疫抑制剂仅在一篇病例报道中使用,因此没有足够证据表明使用环磷酰胺有疗效。

4.4 其他治疗

如保护重要脏器如心、肝、肾等功能,维持水、电解质和酸碱平衡等。

Lu T等22通过大鼠模型研究连翘提取物对敌草快诱导大鼠氧化应激的保护作用,发现实验组(连翘提取物处理)与对照组(维生素C处理)相比,连翘提取物组更能显著增加血浆,肝脏和肾脏中超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-PX)和谷胱甘肽(GSH)的水平,降低血浆和肾脏中丙二醛(MDA)的水平,同时更能降低血浆中的肿瘤坏死因子-α,白细胞介素-1β(IL-1β)和白细胞介素-6(IL-6)的水平,这些结果表明,连翘提取物对敌草快诱导的氧化应激具有保护作用,具有潜在的临床应用价值。

核因子2(Nrf2)又称为重组蛋白NF-E2相关因子2,是一种基本的亮氨酸拉链转录因子,是人类中由NFE2L2基因编码的转录因子,可调节抗氧化蛋白的表达,防止因损伤和炎症引发的氧化损伤。在正常或尤应激条件下,Nrf2会在胞质中降解。但在氧化应激时,Nrf2不会降解,而是进入细胞核,在细胞核中与 DNA启动子结合,启动抗氧化基因的表达及其蛋白质的转录23。Wu等24通过小鼠对照实验的研究证实:Nrf2在预防敌草快诱导的肝和肺损伤中起重要作用,并且这种保护作用是由Nrf2调节的细胞GSH升高和GSH合成基因的表达引起的,但是其是否可以应用到临床上还有待进一步研究24

5 结语与展望

可预见的是,敌草快中毒将会逐年增多。单纯敌草快中毒一般预后良好,需要提高警惕的是敌草快合并百草枯中毒25-26,往往预后不佳。早发现、早诊断、早治疗和早启动对重要脏器的保护对其预后和病死率有改善。褪黑素、谷氨酸、天冬氨酸、连翘、Nrf2等或许可以为敌草快中毒的治疗提供新思路,但都缺乏大量的临床证据。目前最重要的是定制出敌草快中毒的共识,针对其发病机制寻找有效的治疗靶点以及在彻底明了其毒性机制的基础上开发出特效解毒药,是解决敌草快中毒的未来方向。

参考文献(略)

文章来自:娄真帅,李倩.敌草快的中毒机制和治疗现状[J/OL].赣南医学院学报,2019(04):422-425


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