复旦大学附属华山医院神经内科 俞海

      警报频发：从2016年4月中旬起，上海多家医院（华山、瑞金、九院等）接诊多例疑似肉毒素中毒患者，病例分布范围以上海、浙江为主。患病人群主要为通过微整形工作室无资质注射肉毒素美容的青年人。突出特点为注射后3-7天出现声音嘶哑、吞咽困难、饮水呛咳、肢体无力，并伴有口干、复视、视物模糊、便秘等症状，严重者有呼吸困难、胸闷等不适，临床高度怀疑肉毒中毒，让人不寒而栗。其实，肉毒中毒也是有历史的：1854德国南部发生的腊肠中毒事件，受害人数超过230人；1918-1922年美国共发生83件，受害者共297人(死亡185人)。近年来美国每年因肉毒中毒约十至二十起，受害人数约20-50人，死亡约2-5人；1949-1958年新疆查布察尔县肉毒中毒91例, 中毒食物主要为米松糊糊；2007年9月，在河北省和山西省的肉毒梭菌食物中毒事件与当地生产的“肉疙瘩”火腿肠有关；新疆特殊的地理环境是非常适合肉毒杆菌生长，1958-2002 新疆共发生肉毒中毒965 起，中毒人数3053 人，死亡311人，年均病死率10. 18%，主要发生在外来工人群中，因保留自制豆制品习惯，以汉族和锡伯族多见，与饮食习惯有关，2012我在支援新疆喀什的时候参与救治了三例肉毒中毒胡患者，现为大家介绍一下这个让人“不寒而栗”的疾病。

   发病机制：肉毒毒素究竟是什么？肉毒毒素（Botulism toxin BTX）是目前所知最强的一种神经毒素，由肉毒杆菌（Clostridium botulinum）产生，革兰氏阳性的梭状芽孢杆菌,厌氧菌，广泛存在于自然界。1897年，比利时科学家Van Ermengen首次分离细菌成功，命名为肉毒梭菌或腊肠毒梭菌。可分为A-G7个亚型。引起人类疾病的毒素类型为A型(最常见)、B型(毒力弱)和E型，极少为F型(海产品)。C、D、E型多感染哺乳动物，鸟类和鱼类。G型不致病，毒素实质是一种酶抑制剂，抑制突触中的乙酰胆碱的释放，作用较持久。毒素不耐热，在80℃半小时或煮沸10分钟即被破坏，暴露于日光亦可迅速失去其毒力。但在干燥、密封和阴暗的条件下，可保存多年。毒素的重链结合到肌细胞表面，轻链通过细胞膜迁移到肌肉细胞内，轻链作为锌依赖性肽链内切酶，破坏融合神经递质（乙酰胆碱）囊泡与细胞膜所需的的几种蛋白质，阻断神经肌肉的终板（chemodenervation），这个过程大约需要1个星期才能完成，新的神经芽逐渐形成，功能慢慢恢复。对于横纹肌这通常需要至少2-3个月，平滑肌可能需要更长的时间。

      肉毒毒素正确使用确实可以造福人类。1986加拿大眼科教授Jean Carruthers发现肉毒毒素能让患者眼部的皱纹消失，引发了美容史上的所谓“Botox革命”。注射1次效果通常可维持6-8个月左右，1年注射约1-2次，Botox除皱保持时间会随着次数增加而延长。但操作需要专业人员（解剖知识、肌电图知识）。临床上可以用肉毒毒素治疗的疾病有：肌张力障碍、眼睑痉挛和失用症、斜颈、喉肌张力障碍、肢体肌张力障碍、任务性肌张力障碍（如作家或其他职业痉挛）、面肌痉挛、肢体，头，话音，下巴震颤、腭肌阵挛、抽动-秽语综合征、眼球震颤和视觉震荡、肌肉颤搐等。

   肉毒毒素中毒其感染途径如何呢？传染源：家畜、家禽及鱼类为传染源。本菌芽胞广布于自然界，病菌由动物（主要是食草动物）肠道排出，污染土壤及岸沙土，由此污染饮食品制作罐头，如加热不足，则其所产芽胞不被消灭，加之缺氧环境，造成肉毒杆菌大量繁殖，产生大量外毒素。传播途径 ：①食物传播：罐头食品、发酵馒头、家制臭豆腐和瓣酱等被肉毒杆菌污染，其外毒素可致病；②偶可由伤口感染致病。用肉毒毒素注射法行面部去皱美容亦是重要的传播途径。特别是接受假冒药品注射，因药品工艺粗糙不能精确控制效价，往往剂量过高。另一种为治疗剂量局部反复注射造成。引起的中毒机制推测可能为: 毒素与受体结合为不可逆性,  因此反复注射后可能出现局部肉毒毒素结合和摄取障碍，从而出现远隔部位的肉毒毒素的结合和摄取。还有一点是注射误入血管；③病菌偶可污染食品如蜂蜜，被婴儿摄入胃肠道后，繁殖产生大量外毒素而致病。又称婴儿肉毒中毒；④战争环境中，敌方可利用肉毒毒素经气溶胶方式传播，广泛污染饮水，粮食及器物，如不及时处理，可造成集体中毒。易感性：人群普遍易感，男女老幼均可得病。肉毒毒素对人和动物均有高度的致病性。病人无传染性。

  临床表现：感染后潜伏期一般为1～2天，长者达8～10天，潜伏期越短，病情越重。

发病急，神经系统症状为特征。初为全身疲乏、头痛、头昏等，继而出现眼睑下垂、瞳孔扩大、复视、斜视及视物模糊。重症患者有吞咽、咀嚼、言语、呼吸等困难、抬头困难、但肢体完全瘫痪者少见。无感觉障碍，可伴有消化道症状。“4D”吞咽困难dysphagia、复视diplopia、口干dry mouth、构音障碍dysarthria。眼部表现尤其重要，常见有视物模糊、复视、上睑下 垂、瞳孔散大、辐辏运动减弱。咽肌麻痹时粘液分泌物积聚咽部，可引致吸入性肺炎。因胆碱能神经传递被阻断，可出现腹胀、尿潴留及唾液和泪液的减少等。体温正常或呈低热。病人可于数天（4～10天）后逐渐恢复健康，呼吸、吞咽及言语困难先行缓解，随后其他肌肉瘫痪也渐复原，眼球活动障碍恢复较慢，有时需数月之久。重症患者可于发病后3～10天内，因呼吸衰竭、心力衰竭或继发肺炎等而死亡。婴儿肉毒中毒，症状常为便秘，“养不胖”。可为隐性带菌状态；暴发型（Sudden Infant Death Syndrome SIDS）：患婴入睡前尚能进食，活动自如，数小时后被发现呼吸已停止；和普通型：表现与成人发病类似，起病为便秘和瘫痪。大便内细菌可持续阳性数月。

辅助检查：First things first!病原学检查最重要，将可疑食物、呕吐物或排泄物，检出致病菌可以确诊。其次，毒素试验（1）动物试验：将检查标本浸出液作小白鼠腹腔内注射，同时设对照组，如试验组动物发生肢体麻痹死亡，而对照组无，则本病的诊断即可成立。 　　（2）中和试验：将各型抗毒素血清0.5ml注射小白鼠腹腔内，随后接种标本0.5ml，同时设对照组，从而判断毒素和定型。此外，肌电图+神经传导速度发现肌肉动作电位波幅减低，重复电刺激：高频重复刺激波幅递增至少100％， 低频重复刺激递减至少10%；头颅MRI：无异常；脑脊液检查：一般无异常；脑电图：回顾性分析32例患者EEG异常率为68.75％， 主要表现为局限性或弥漫性慢波化、α 波前移、 背景活动呈低压状态，这个结果有点小意外，可以作为鉴别参考。

鉴别诊断:鉴别诊断有很多如1河豚毒素（TTX）中毒，伴有特征性血压变化和心脏房室传导阻滞；2毒蕈中毒：表现多汗、流涎、脉搏缓慢、瞳孔缩小可以鉴别；3有机磷中毒：“蒜臭”味、瞳孔缩小、束颤；4中风：起病迅速，有定位体征，局灶损害多，反射亢进等上运动单位损害表现以鉴别；5Guillain-Barre/Miller-Fisher综合征：群体发病，胃肠道症状及表现，瞳孔变化；6重症肌无力/肌无力综合征：群体发病，胃肠道症状及表现，瞳孔变化；7脊髓灰质炎：发热，不对称无力，脑脊液异常相鉴别；8恙虫病（蜱媒）：有虫咬表现或病史，感觉异常，面瘫多见；9心因性疾病：没有明确体征。总之鉴别需要综合判断，并建立在严谨的体格检查和缜密的辅助检查之基础上。

     治疗

     1抗毒素治疗：及早给予肉毒抗毒血清，在起病后24小时内或瘫痪发生前注入最为有效。虽然不能改善症状，但能够减少进展。中毒的毒素型别尚未得到确定之前，可同时使用2个型，甚至3个型的抗毒素。预防使用：1次皮下注射或肌内注射1000～20000IU（指1个型）。若情况紧急，亦可酌情增量或采用静脉注射。治疗使用：采用肌内注射或静脉滴注。第1次注射10000～20000IU（指1个型），以后视病情决定，可每隔约12小时注射1次。只要病情开始好转或停止发展，即可酌情减量（例如减半）或延长间隔时间。使用之前需要皮试。国外剂型单价抗毒素有 Type AB and Type E （ Butantan Institute in Brazil）Canada

Novartis 三价抗毒素ABE Canada，UK；七价(A-G) 抗毒素 (NP-018 HBAT, Cangene Corporation) USA，Canada；BabyBIG?, Botulism Immune Globulin Intravenous (Human) (BIG-IV) AB 一岁以内。新剂型不必要皮试

        2.支持及对症治疗：病初确诊或拟诊为本病（怀疑饮食污染）时，应立即用水或高锰酸钾（1∶4000）洗胃并灌肠。病人安静卧床休息，注意保暖。咽喉部有分泌物积聚时用吸引器吸出。呼吸困难者给氧，必要时进行人工呼吸。吞咽困难者用鼻饲或静脉给予营养，发生肺炎等继发感染时给予适宜的抗菌药物。创伤型肉毒中毒患者，必须彻底清创，并给予抗血清。盐酸胍（Guanidine HCL）有促进末梢神经释放乙酰胆碱作用，也可用于治疗肉毒中毒，但对严重的呼吸衰竭患者则无效。35～50mg/Kg/d，分4～6次口服。儿肉毒中毒主要为支持和对症治疗。但有人主张口服或肌注青霉素，以减少肠道内的肉毒杆菌菌量，防止外毒素的继续产生和吸收。一般多不用抗毒血清（马血清来源），可使用抗毒免疫球蛋白（人血清来源）。

      3.护理：救治肉毒中毒护理也非常重要，毫不夸大地说，病人症状在逐渐恢复的过程中，良好的护理起到决定性和关键性的作用。有兴趣的小伙伴们可以到CNKI网站查找作者是田晶、马俊茹、俞海的一篇关于肉毒毒素中毒患者的护理文章，里面写了很多心得体会。

      预防措施

      严格管理食品，尤应注意罐头及火腿等腌腊食品的包装和保存。正确的食品消毒是预防本病的关键。一般饮食80℃烹调30分钟就可破坏毒素。罐头鼓起者（胖罐头）及色香味改变者，必须煮沸后丢弃，不可试吃亦不可喂饲家畜。建议改变不良饮食习惯，不要家庭自制臭豆腐等发酵豆制品。医院发现此病例及时报告医务科。若同食者发生肉毒中毒症状，或所进食品有肉毒杆菌外毒素存在时，应立即接受多价肉毒杆菌抗毒血清1000～2000u，以防发病。经常食用罐头食品者，可给予肉毒杆菌类毒素提高相应免疫力（军队）。本次因美容中毒发生建议应该严格规范市场准入原则，规范药物供应渠道，加强从业人员的职业教育，规范市场，杜绝假冒产品。严格掌握适应证，控制药物剂量。

肉毒毒素可被恐怖罪犯制成生化武器，以气溶胶方式传播，广泛污染饮水、粮食及器物，可造成集体中毒。应提高警惕。战争状态下，应慎防敌人散布肉毒毒素的气溶胶污染饮水，引起集体中毒。我们应该制定详细的应对预案，提高处理突发事件能力。与英美等国相比，国内缺乏相应具体操作预案，应急处理能力亟待提高，卫生防疫部门对病原检测困难，毒素定型困难，抗毒药物工艺落后，价格昂贵，不能医保。群众观念陈旧，防范意识差，医护人员疾病知识也不足。针对这些问题，建议加大宣传力度，增加医护人员及群众相关知识知晓度；制定应急预案，建立合理流程；改变不良饮食习惯；加快新剂型开发，减少副作用；培训合格的具有资质的美容从业人员，严格管理肉毒毒素。加强宣传，准确告知美容需求者应有的心理准备和所承担的风险，并建议到正规的部门进行上述治疗。“整容有风险，瘦脸需谨慎”。

      不知不觉已经写了那么多了。有人说，一切恐惧都来源于未知。当我们了解了肉毒毒素和它相关知识后，便不再害怕它。不但如此，我们还应合理地应用肉毒毒素使它为我们人类造福。

    参考文献

1.J Jankovic. Botulinum toxin in clinical practice. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2004;75:951–957

2.罗建忠, 徐文英. 新疆肉毒中毒流行状况及预防对策.现代预防医学2002 29(1):97-98.

3.Frampton JE, Easthope SE. Botulinum toxin a (BotoxH Cosmetic). A review of its use in the treatment of glabellar frown lines. Am J Clin Dermatol 2003;4:709–25.

4.Kokoska MS, Amato JB, Hollenbeak CS, et al. Modifications of eyebrow position with botulinum exotoxin A. Arch Facial Plast Surg 2002;4:244–7.

5.Washington State Guidelines for Notifiable Condition Reporting and Surveillance published in 2002 which were originally based on the Control of Communicable Diseases Manual (CCDM), 17th Edition; James Chin, Ed. APHA 2000.

6.Ramington JS,Swartz MN.Infant botulinum.Current clinical topic in infectious diseases,1980,1:107-123

7.翁心华.肉毒中毒.江苏医学,1980,7:22-25

8.刘燕敏.食物性肉毒中毒患者的脑电图改变及其意义[J].全科医生技能发展， 2011

9.Zouari N，Choyakh F，Triki C，et al.Importance of electromyography in the diagnosis of botulism[J].Neurophysiol Clin， 1997， 27 （3）： 220-226.

10.田晶,马俊茹,俞海. 肉毒中毒患者的护理体会.2014,1.