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急性毒死蜱中毒诊治进展

时间:2019-03-14 09:46来源:《医学综述》2019年04期 作者:张明浩,付国强,田 点击:
毒死蜱是近年来广泛应用的一种新型有机磷杀虫剂,自杀是导致急性毒死蜱中毒的主要原因。毒死蜱抑制胆碱酯酶的作用明显,且胆碱酯酶活性恢复缓慢。评估毒死蜱中毒患者的严重程度必须综合

摘要:毒死蜱是近年来广泛应用的一种新型有机磷杀虫剂,自杀是导致急性毒死蜱中毒的主要原因。毒死蜱抑制胆碱酯酶的作用明显,且胆碱酯酶活性恢复缓慢。评估毒死蜱中毒患者的严重程度必须综合参考胆碱酯酶活力、血浆乳酸水平以及中毒严重程度评分、急性生理和慢性健康评分Ⅱ等。对于毒死蜱中毒的治疗方法有很多,但均存在优缺点: 洗胃和血液灌流清除毒死蜱的作用仍有较大争议; 阿托品、氯解磷定的解毒效果欠佳; 氯化镁可通过抑制乙酰胆碱释放,中和毒死蜱毒性; 脂肪乳剂可阻止毒死蜱与受体结合,减轻肺部损伤和心脏损伤;褪黑素、咖啡酸苯乙酯、磷酸二酯酶抑制剂等可调节氧化应激和细胞凋亡,降低毒死蜱所致的肝脏损伤。


毒死蜱是美国陶氏益农公司开发的一种高效、广谱低毒的新型有机磷酸酯杀虫剂其在土壤中的挥发性较高对地下害虫有特效对害虫天敌安全,已逐渐成为传统有机磷农药的首选替代品被广泛用于防治水稻小麦棉花等农作物害虫是当今全球范围内生产使用量最大的农药之一[1]。生产使 用过程中防护不当生活中故意吞服或误服受毒死蜱污染的食物等可造成急性中毒。由于化学结构和毒理学特性不同毒死蜱抑制胆碱酯酶(choline esteraseChE)的作用更加强ChE活力恢复减慢[2,救治过程中易出现阿托品中毒或反跳现象形成阿托品依赖和撤药困难。毒死蜱中毒患者的临床症状相对较轻较少发生死亡。现就近年来急性毒死蜱中毒的诊断与救治经验进行综述。

1 概述

毒死蜱又称氯吡硫磷乐斯本是一种不溶于水易溶于苯乙醚等有机溶剂的白色结晶固体分子式为C9H11C13NO3PS分子量为350.6属于小分子化合物对大鼠的毒性较大对人类的毒性较[3]毒死蜱主要经消化道少数经呼吸道极少经皮肤黏膜吸收。进入机体的毒死蜱迅速分布至肝脏、肾脏脾脏等血流量较高的器官首先经细胞色素酶P450氧化脱硫生成中间产物再经生物活化作用生成具有神经毒性的氧化毒死蜱然后被对氧磷酶水解生成356-三氯-2-吡啶酚和二乙基磷酸酯也可直接被分解成356-三氯-2-吡啶酚与二乙基硫羟磷酸酯[4]

毒死蜱可特异性抑制神经突触和神经肌肉接头处乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase,AChE)的活性并抑制乙酰胆碱(acetylcholine,ACh)释放导致ACh大量蓄积[5继而诱发胆碱能危象包括毒蕈碱样症状烟碱样症状以及中枢神经系统中毒症状。在急性中毒24~48h毒死蜱可与ChE不可逆性结合使ChE迅速老化进而破坏机体内环境稳态和心血管防御反应[6并损害远端肾小管[7小部分急性中重度中毒患者在发病后1~4d易发生中间综合征[8在中毒症状消失后2~3周可出现迟发性多发性神经病。

肝脏是机体合成ChE的主要器官而毒死蜱可损害肝细胞导致ChE的合成持续减少。由于毒死蜱脂溶性强进入机体后极易分布于脂肪或脂肪含量高的组织导致代谢消除缓慢进一步延缓了ChE的活性恢复。Gundogan[9]发现毒死蜱在亚细胞水平可干扰线粒体的动态平衡及代谢过程促使细胞产生活性氧类引起脂质过氧化反应促进细胞凋亡发生。另有研究发现溶剂苯甲苯二甲苯也具有明显的毒性作用[10]此外沾染毒死蜱的小鼠学习记忆力明显降低[11]。毒死蜱介导的神经元损伤可能参与了帕金森病的发病过程[12]

2 诊断及分级

2.1 诊断与鉴别

 一般根据明确的毒死蜱暴露史流涎瞳孔缩小肌束震颤等特征性临床表现,全血ChE活力小于正常值的70% 即可做出诊断必要时检测胃内容物或血液尿液大便中的毒死蜱或其代谢产[13]应注意排除其他类型杀虫剂中毒氨基甲酸酯类杀虫剂中毒也能显著降ChE但其作用恢复其他类型杀虫剂中毒,ChE的活性大多正常无胆碱能危象依据患者的毒物接触史及实验室检查结果一般不难鉴别。

2.2 病情分级

 目前通常根据患者的临床表现和血清ChE活性水平判断患者的中毒程度然而血清ChE的活性仅占全血ChE活性的16%并不能很好地反映神经组织和红细胞内AchE的水平况且毒死蜱中毒ChE活性下降的程度与传统有机磷中毒有很大不同因而对ChE活性水平的评估价值存在较大争议[14-15]。赵丽萍和余成敏[16]发现毒死蜱中毒患者ChE活性明显受到抑制且持续时间长但与中毒程度不相符。余萍17报道2例毒死蜱中毒患者的ChE活力只有正常人的15%和11%但患者的症状较轻无重度中毒表现未出现中间综合征。李其禄等[18]报道1例误服40%毒死蜱200~250mL患者意识清楚中毒症状不明显ChE活力只有正常人的17%,2d后出现多脏器功能损害和横纹肌溶解症。

血糖白细胞计数C反应蛋白血乳酸等也可以不同程度地反映毒死蜱中毒患者的严重程度[19]部分评分系统也具有一定的应用价值。目前常用的评分系统有急性生理和慢性健康评分(acute physiology and chronic health evaluationAPACHE)、中毒严重程度评分序贯性器官衰竭评分(sequential organfailure assessmentSOFA)简化急性生理评分(simplified acute physiology scoreSAPS)等其中中毒严重程度评分APACHEⅡSOFA具有预测价值,联合血乳酸水平可提高预测价值SOFA-血乳酸评分系统简单客观预测作用更突出[20];SAPSⅢ类似于APACHEⅡ和SAPSⅡ也具有良好的鉴别能力和校准性能[21]

3 治疗方法

3.1 清除未吸收毒物

皮肤沾染毒物者应立即脱去污染衣物用普通肥皂水1%碳酸钠2%~5%碳酸氢钠等碱性溶液彻底清洗皮然后用清水冲洗直至闻不到气味禁止使用酒精和热水清洗以免增加毒物吸收眼睛接触者应立即用大量清0.9%氯化钠溶液反复冲洗至少15min。对于故意吞服或误服毒物应尽早催导泻以加快胃肠道内毒物的清[22]。对于生命体征平稳神志无消化道出血和食管胃底静脉曲非妊娠期等的轻度中毒如缺乏洗胃条可考虑给予机械催吐吐根碱促进胃内毒物呕吐排出不建议中重度中毒患者催以免呕吐物反误吸入气管洗胃作为清除胃内毒物最主要的措施至今已有190但目前国外循证医学认为洗胃对毒物的清除作用有23大部分患者并未获益反而增加了误吸消化道出血及心搏骤停的风险故不主张常规洗胃。在我国洗胃应用得非常广泛被认为是减轻或避免毒物吸收最常用的方法之一。洗胃的时机越早越好最好是中毒后1h。洗胃液一般用35℃的0.9%氯化钠溶液每次300~500mL至洗出的液体清亮无味唐侠[24]采用改良洗胃法有效缩短了ChE的复活时间减少了并发症的发生。导泻一般在催吐或洗胃后进行常用的导泻剂有大黄硫酸镁甘露醇以及复方聚乙二醇电解质散可口服或经胃管注入。临床上一般联合应用导泻剂与吸附剂活性炭。活性炭的表面积>1000m2/g,内部为多孔结构可安全有效地吸附中小分子毒物,吸附速度快且容量大[25]

3.2 排除已吸收毒

血液灌流(hemoperfusion,HP)是血液净化中首选用于消除已溶解在血液中的毒物的方式HP清除毒死蜱的作用尚待商榷国外研究认为毒死蜱属于小分子物质HP主要是吸附大中分子物质且HP在清除毒物的同时也会不同程度地吸附血液中的解毒药物增加中毒症状反跳的风险26。国内研究认为HP的排毒效果明显尤其是对于中毒剂量较大中毒症状明显的患[27]。王麒麟等[28]发现早期HP不仅可以显著降低血液中毒物的浓度还可以清除常用溶剂苯和二甲苯并有效提高患者血液中ChE的活性加速复活速度减少解毒药物的用量。HP不能纠正患者的水电解质及酸碱平衡紊乱可降低血液中血小白细胞凝血因子等的水平当患者出现肾功能不全或多器官功能障碍综合征时应考虑联合应用血液透析或连续性肾替代治疗。胡凯[29]发现血浆置换联合HP可有效提高患者血清ChE的水平抑制机体炎症反应的发生但血浆置换所需的血浆量大,血浆来源有限价格昂贵因而难以在临床推广应用。韩小年[30]指出在常规应用解毒剂的基础上连续输注新鲜同型红细胞悬液或全血3~5d可有效提高患血液中ChE的活性。对于强化利尿的排毒效果尚缺乏有力的循证医学证据且存在发生肺水肿脑水肿低血钾等严重并发症的可能不予常规推荐。

3.3 解毒药物

33.1 抗胆碱能药物

阿托品兴奋呼吸中枢抑制外周胆碱能神经症状的作用强自20世纪50年代开始用于解毒疗效非常好[31]。目前推荐阿托品尽早足量静脉注射一般首次剂量按照轻度2~4mg中度4~10mg重度10~20mg若静脉注射10min后症状未缓解可重复给药必要时每5min给药1次。维持剂量为轻度0.5mg/(4~6h)中度0.5~1mg/(2~4h)重度0.5~1mg/(1~2h)症状好转后逐渐减量至停用[32]。阿托品不能缓解烟碱样症状,对毒蕈碱样受体无选择性且中毒剂量救治时间、洗胃程度以及个体差异都会影响阿托品的敏感性,因此必须坚持个体化用药原则既要确保及时阿托品化又要防止阿托品过量或中毒

盐酸戊乙奎醚(长托宁)对中枢神经和外周神经的毒蕈碱样受体烟碱型受体都具有较强的亲和在外周神经主要是作用于毒蕈碱样受体134,对毒蕈碱样受体2(心脏)5()的作用较弱。此判断长托宁化时应主要观察口干皮肤干燥肺部湿啰音减少或消失而瞳孔扩大和心率增快不作为参考一般根据患者的病情分级决定盐酸戊乙奎醚的用量首次剂量轻度1~2mg中度2~4mg、重度4~6mg维持剂量轻度1mg/12h中度重度1~2mg/(8~12h)。该药肌内注射2min后起效,20~30min后血药浓度达峰值半衰期为10.34h,改善全身微循环的作用优于山莨菪碱[32]Wang[33]指出救治轻中度中毒患者时山莨菪碱可完全替代阿托品而抢救重度中毒患者时不能完全替代阿托品尤其是心动过缓者

东莨菪碱是一种莨菪烷生物碱通过竞争性拮抗毒蕈碱样受体发挥作对中枢和周围神经均有作用相较于阿托品东莨菪碱能抑制大脑皮质从而产生镇静作用;对心脏胃肠道以及支气管平滑肌的作用较弱抑制腺体和眼平滑肌的作用较强但持续时间短。Lusthof[34]发现东莨菪碱通过血脑屏障的能力强建议有中枢神经系统中毒症状的患者使用莨菪碱是一种非选择性蕈碱样受体阻断抗胆碱能作用低于阿托品和东莨菪碱但安全治疗剂量是阿托品的10倍以上对中枢神经系统的毒性较东莨菪碱EisenkraftFalk[35]菪碱除发挥类似于阿托品的药理作用还能通过保护线粒体呼吸链酶的活性减轻线粒体损伤

33.2 肟类复

复能剂不仅能与毒死蜱直接结合使其失去毒性复活被抑制的ChE还具有较弱的抗胆碱作可降低神经突触间隙和神经肌肉接头处的Ach从而有效缓解中毒症状36。目前临床常用的复能剂有氯解磷定碘解磷定双复磷磺磷定等其中氯解磷定的药效是碘解磷定的1.5且不与血浆蛋白结合不透过血脑屏障要经肾小管排出在体内无蓄积是临床上首选的复能剂通常与阿托品早期足量联合重复应用。目前尚无循证医学证据证明高剂量复能剂能缩短患者的机械通气时间降低患者的死亡率[37]。当氯解磷定静脉注射速率超过500mg/min可引起轻度乏力眩晕恶心头痛等不适静脉给药剂量达50~100mg/kg时可产生恶心呕吐昏迷抽搐等不良反应严重者还会导致死亡世界卫生组织推荐的氯解磷定的负荷剂量为30mg/kg并以8mg/(kg·h)的速度连续静脉给药[38]。但按照药代动力学计算,氯解磷定给药最佳时间应间1~1.5h以500~1000mg/h静脉滴注。Lin[39]认为氯解磷定的剂量应根据患者的APACHEⅡ评分及血清丁酰胆碱酯酶的活性变化决定黄杨等[40]采用静脉持续泵入氯解磷定增加日总量延长用药时间的方法取得了良好的效果

33.3 脂肪乳剂

脂肪乳剂最初是用于解救局部麻醉药中毒后来发现可用于减轻多种亲脂类物质的毒性作用机制可能脂库即大量脂质分解毒素阻止毒物与受体结合并提供游离脂肪酸稳定心[41]毒死蜱的脂溶性强脂肪乳剂可作为解毒药物。UysaKaraman[42]发现脂肪乳剂可减轻中毒大鼠的肺部损伤和心脏毒性联合阿托品解磷定时可使毒性降至最低。最近一项基于脂肪乳剂安全性的研究表明20%脂肪乳剂(100mL)期缓解患者的呼吸道症状纠正高钠血症缩短机械通气和住院时间但对患者的血流动力学参数血液学及生化指标无明显影响也无不良反[43]

33.4 新型解毒药物

前述解毒药物并不能促进ChE活性的快速恢复44应积极探索新的解毒药物。Jowzi[45]发现咯利普兰米力农己酮可可碱等选择性磷酸二酯酶抑制剂对毒死蜱诱导的人淋巴细胞毒性的衰减恢复以及保护具有积极作用Dokuyucu[46]指出咖啡酸苯乙酯可通过减少氧化应激和细胞凋亡减轻毒死蜱所致的肝损伤。张帆[47]研究表明重组人对氧磷酶1K192亚型(rHuPON1K192)对毒死蜱中毒导致的大鼠急性肝脏损伤具有保护作用。动物实验发现仙人掌茎提取物也具有保护肝脏的作用48锌离子具有潜在的神经保护作用49褪黑素可减轻睾丸和垂体的氧化应激反应50槲皮素纳米脂质体可改善免疫功能51。此外Tripathi52报道毒死蜱可影响大鼠的甲状旁腺功能导致大鼠低钙血症低镁血症以及高磷血症。Ajilore[53]指出镁离子可通过增强正常Na+-K+-ATP酶和Ca2+-ATP酶的活性抑制Ach在胆碱能突触中的释放而中和毒死蜱其可能的机制是镁离子发挥了类似于钙通道阻断药物的作用

3.4 对症支持及防治并发症

患者入院后应吸氧,持续心电监护动态复查血常肝肾功血气分析密切关注肺功能及血流动力学变化;注意保持呼吸道通畅保护胃黏膜完预防性应用抗感染药积极应用保肝药谨慎使用肾毒性药物等;营养支持可交替使用氨基酸维生素以及清蛋白避免应用葡萄糖A能量合剂等可促ACh成的药[54]当患者出现呼吸困难时应立即清除气道分泌物及时行气管内插管必要时持续呼吸机辅助呼吸;当患者发生局部和全身肌肉震颤或抽搐时应采用苯二氮卓类药物镇静。急性毒死蜱中毒的并发症主要是中间综合征和迟发性周围神经病中间综合征的救治关键在于早期识别和有效的呼吸支持;迟发性周围神经病应给予糖皮质激素B族维生素以及神经营养因子55并配合中医康复锻炼。当出现症状反跳时应快速寻找和消除病因并重新输注解毒药物。一般轻中度中毒患者收住院或留院观察即可少数有明确靶器官损害或发生多器官功能障碍综合征的重度中毒患者则必须立即收入重症监护室综合治疗

4 小结

毒死蜱在发展中国家农村应用得非常广泛极易获得又不易控制。为从源头上防范急性中毒的发生必须严格执行安全生产制度大力推广安全使用技术加强干预有自杀倾向的高危人群并努力研发更优质的杀虫剂作为替代品。同时在临床救治中必须尽早识别和处理生命危象迅速明确诊断准确评估病情立即采取个体化规范化的处置措施并适当探索新型解毒药物。

参考文献(略)

文章来自:张明浩, 付国强, 田小溪, et al. 急性毒死蜱中毒诊治进展[J]. 医学综述, 2019(4).


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