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毒死蜱的毒性及其对人类的危害

时间:2016-03-26 22:19来源:江苏预防医学2013年7月第 作者:罗鹏飞 张永青 苏 点击:
我国杀虫剂占农药总产量的75%左右。有机磷类杀虫剂(Ops)产量占70%。随着高毒农药的禁用,以前广泛使用的甲胺磷等高毒品种逐渐被毒死蜱、甲基毒死蜱等中低毒品种取代 毒死蜱
        我国杀虫剂占农药总产量的75%左右。有机磷类杀虫剂(Ops)产量占70%。随着高毒农药的禁用,以前广泛使用的甲胺磷等高毒品种逐渐被毒死蜱、甲基毒死蜱等中低毒品种取代 毒死蜱或称乐斯本/陶斯松,化学名为O,O-二乙基-O-(3,5,6-三氯-2-吡啶基)硫代磷酸,相对分子量为350.62 熔点为42.5℃-43.0℃,易溶于大多数有机溶剂,是粮食、果树、蔬菜和其他经济作物的理想杀虫剂,对地下害虫防治效果尤为突出,适用于无公害蔬菜。毒死蜱的大量生产和使用成为近年来农业发展的趋势。
         1 毒理学概述
        毒死蜱在动物体内主要分布于血流量较高的器官,如肝脏、肾脏、脾脏等,主要的代谢途径有脱3,5,6-三氯,2-羟基吡啶(TCP)及葡萄糖苷化等,大多数以原形和代谢物经尿排出,较少通过粪便排泄,一般被认为无生物蓄积性。
        毒死蜱的毒性取决于暴露剂量和目标易感性。当其代谢产物的浓度可以抑制乙酰胆碱酯酶 阻止乙酰胆碱的降解,使神经递质在神经突触累积,会导致持久的受体刺激和与组织/生物水平功能变化相关的信号通路改变。急性毒性多累及呼吸系统、心血管和胃肠道,而血液、肝脏、肾脏、皮肤刺激和免疫系统反应较少或者未被观察到。而高剂量(OPs)引发慢性中毒主要为神经精神改变、自主神经功能障碍及记忆、语言、视觉注意力等认知功能障碍。一些研究者曾断言:毒死蜱在不产生极端胆碱酯酶抑制和急性毒性的剂量时,也不对其他系统产生不良影响。但动物和体外研究表明毒死蜱可以通过其他的机制发挥作用,低于产生系统性毒性和抑制大脑胆碱酯酶阈值的毒死蜱暴露剂量可表现出对神经细胞发育的破坏性影响,包括DNA合成、基因转录、细胞分化和突触发生,在发育早期此类效应增强。关于大鼠的研究表明:毒死蜱对神经递质系统的靶分子远远不止类胆碱能一类,还有单胺类、去甲肾上腺素、多巴胺和5-羟色胺。此外,神经胶质细胞比神经元对毒死蜱更敏感且可能优先和靶向分子结合。研究显示,对大脑发育的干扰作用主要涉及暴露于毒死蜱的啮齿动物的行为失调,包括多动症、学习障碍及社会和情感领域改变,提示了在胎儿和儿童时期对毒死蜱的脆弱性和易感性。
         1.1 急性、亚慢性、慢性毒性研究 雄性小鼠急性经口染毒半数致死量LD50为163mg/kg,雌性小鼠为135mg/kg。毒死蜱被认为是中度毒性且为美国环保署(EPA)II类毒物,经口剂量LD50是50-500mg/kg。以发生大脑胆碱酯酶抑制为观察指标,毒死蜱的亚慢性和慢性毒性试验结果见表1。
        1.2 致畸和发育毒性 小鼠经口途径致畸性和生殖毒性试验中,高剂量组水平一般都高于LD50小鼠15mg/kg/d,大鼠25mg/kg/d,其中毒死蜱对小鼠的生育能力没有影响,且毒死蜱剂量低于经口途径的日常水平5mg/kg/d时,未发现对小鼠致畸性和生殖异常。在5mg/kg/d水平及以上时,随着剂量的升高可以观察到产前生长迟缓和围产期死亡的增加,母体(红细胞、血浆和大脑)及鼠胎中发生胆碱酯酶抑制,而丁酰胆碱酯酶可作为毒死蜱暴露的一种早期分子标志物。在小鼠体内可检测水平为0.1-0.3mg/kg。曾有个案报告,因母体于妊娠首月接触毒死蜱,8名儿童因胎儿期于子宫中接触毒死蜱并出现广泛的出生缺陷,包括脑、眼和其他器官缺陷。最新研究也显示,孕期子宫内和产后低浓度暴露时,胆碱酯酶活性的抑制大脑重量的降低和延迟发育的结果与其他动物研究的发现一致。但目前关于毒死蜱人群致畸率的相关研究尚不足以对其人群致畸性作出定论。
        1.3 遗传毒性和致癌性 小鼠和大鼠的体内肿瘤形成试验中,以ADI水平的毒死蜱制剂饲喂实验动物,没有任何与制剂用量相关的肿瘤产生。通过评价足够范围的体外和体内研究的结果,认为毒死蜱没有遗传毒性。
        1.4 神经系统的毒作用
        1.4.1 引起多种神经递质及其受体和相关酯酶的活性改变:急性神经毒作用包括出汗和唾液分泌增加,支气管收缩,瞳孔缩小,胃肠蠕动增加,腹泻,震颤,肌肉抽搐,以及各种中枢神经系统效应,呼吸衰竭能引起死亡。急性中毒中血浆丁酰胆碱酯酶活性的改变比乙酰胆碱酯酶活性的改变更加灵敏,而且经口多次给药的急性毒性阈剂量比单次给药的阈剂量低20-50倍。当剂量低于急性症状发生水平时,出现中间症状:包括明显的呼吸、颈部和四肢近端肌肉无力,系毒死蜱可以诱导周围神经的轴索变性所致,这也与关于局部皮肤接触毒死蜱而发生不对称后周围神经病变的结果相符。毒死蜱引起的迟发型神经病主要系其抑制了动物体内的神经病靶酯酶(NTE)。
         1.4.2 对脑发育及认知能力的影响 在动物试验中,高剂量的毒死蜱暴露能够导致认知能力的降低,而这可能是因为其发挥类胆碱作用的结果,但在低剂量暴露的长期效应研究中,还未发现毒死蜱与认知能力之间稳定的关联性。
         1.4.3 神经退行性疾病 长期低剂量接触能够影响中枢神经系统的高级认知功能。有调查表明 农药污染严重地区的老年痴呆和帕金森等神经退行性疾病发病率明显升高。
         1.5 其他毒作用
         1.5.1 对视网膜的毒性 除毒死蜱能抑制生物体内乙酰胆碱酯酶活性外,其诱导产生的氧化应激可以引起其他器官的生化和组织病理方面的改变。如毒死蜱可经由氧化胁迫途径诱导小鼠视网膜细胞凋亡。外源性抗氧化剂如维生素C和E的联合应用,可明显降低毒死蜱对小鼠视网膜细胞的损害作用;但在该过程中毒死蜱也降低了乙酰胆碱的活性并增加了细胞内钙离子的浓度。
         1.5.2 内分泌干扰作用 研究显示毒死蜱可能具有内分泌干扰作用,NHANES队列的血清T4和TSH水平与尿液中毒死蜱代谢产物呈现出相关性,而剂量低于抑制胆碱酯酶剂量水平的毒死蜱无潜在的可以与雌激素、雄激素或甲状腺通路相互作用。因此,未达到胆碱酯酶抑制水平的毒死蜱暴露是否足以抵御潜在的内分泌变化,是否需要开展关于毒死蜱的内分泌检测仍需进一步探讨。
        2 人群接触水平及低龄和产前群体的易感性
        开展农药残留的风险评估,可以有效地掌握人群从食物中吸收毒死蜱的短期和长期暴露剂量,若要掌握毒死蜱是否会对人体产生长期效应,特别是对儿童的影响,就要用多重生物标志物建立一个复合检测体系,从生物化学、细胞等多个水平上监测其暴露水平和潜在危害。
        动物研究表明:低龄组比成年组对毒死蜱毒性更易感。一些动物和体外研究显示,在发育时期的低剂量毒死蜱的暴露可产生神经化学和神经行为改变,即使剂量低于通常会产生可检测的脑乙酰胆碱酯酶变化的水平,低龄组易感性差别可归因于发育过程中未完善的代谢能力和快速发展的神经系统的易感性。Paraoxonase1/arylesterase(PON1)是一种关键的毒死蜱解毒酶.新生儿PON1水平为成年人中的1/3到1/4,因此其对OP毒性的灵敏度更高。再考虑到PON1的多态性,新生儿和成人间将产生13倍的灵敏度变化。另外,其他非类胆碱作用机制,如氧化应激,使得发生在系统性作用阈值以下的暴露可能会损害大脑发育。
        就当前流行病学和实验研究的方向来说,一方面,应专注于毒死蜱的高水平暴露,以掌握和评估其长期影响;另一方面,就部分学者提出的“当前本底暴露水平的毒死蜱能在人群中引起不良神经发育结局”这一假设,应该探索改变神经递质系统生化基础之外的毒理机制,比如将毒死蜱暴露限制至无胆碱酯酶抑制水平是否足以防止任何潜在的神经发育的结局,并关注早期青少年、儿童或产前接触后潜在的长期影响。 同时,低剂量暴露是否能引起肝肾等药物代谢器官的慢性毒作用也需要在未来研究中进行探讨。
        参考文献(略)

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