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进食生熟鱼胆中毒为我国特有疾病,以南方地区多见,是一种严重的临床急症。动物实验及临床均证实鱼胆中毒可致多脏器功能失常综合征(MODS) , 严重时可发生多器官衰竭( MOF)。本文复习近年来鱼胆中毒及MODS有关文献,重点阐述鱼胆中毒致MODS的机制、病理改变及治疗。以期进一步提高人们对鱼胆中毒的认识,提高中毒致M ODS的抢救成功率。 1 发病机制 1. 1 胆汁毒素的直接作用: 胆汁毒素直接作用于胃肠、肝、肾造成这些器官的损害,引起功能障碍。草鱼胆汁对肾脏的毒性作用机制可能为〔1〕: 鱼胆汁毒素被溶酶体所获取,当毒物浓度达到某一阀值时,溶酶体酶的完整性可能受到损害,致溶酶体变性、破裂;线粒体肿胀,嵴减少或消失,细胞能量代谢受阻,从而导致近曲小管上皮细胞坏死,继而使尿N-乙酰β-D-氨基葡萄糖苷酶( NAG)增高和肾功能改变。我们的临床观察也证实了患者中毒后尿N AG 酶明显升高。N AG 酶是一种相对分子质量约为13 000的溶酶体水解酶,广泛分布于机体各组织细胞,正常时不能从肾小管滤过。在肾内主要存在于肾小管上皮细胞溶酶体内,线粒体内有少量存在。尿中N AG酶主要来源于肾小管,因此尿中N AG酶主要作为肾小管功能损害的诊断和判断预后的敏感指标〔2〕。另有报道表明,青鱼胆毒素可引起全身炎性反应综合征( SIRS)〔3〕。当机体遭受强刺激时,不论感染性或非感染性刺激,机体通过应激,均可释放多种炎性介质与细胞因子,如各种补体、白介素、肿瘤坏死因子、毒性氧反应产物(氧自由基)等,从而引起全身性过度炎症反应,进一步导致组织器官的损伤, 继续发展则可致MODS,甚至MOF。 1. 2 类似原浆毒素成分对细胞生物酶的抑制: 鱼胆中毒时,酶组织化学观察到肾小管上皮碱性磷酸酶( AKP)、酸性磷酸酶( ACP)、琥珀酸脱氢酶( SDH)、细胞色素氧化酶( CCO)活性均有不同程度降低,说明鱼胆的毒性成分不仅直接破坏细胞结构,而且通过抑制酶的活性加重细胞损伤〔4〕。尤其是损伤肾小管线粒体并抑制线粒体酶系。免疫组织化学观察到实验大鼠的细胞外间质也发生改变,肾小球基底膜( GBM)中粘连蛋白( LN )含量增高,可能是胆汁毒素或其代谢产物通过干扰肾小球滤过膜结构,而使滤过膜通透性增加,导致肾脏功能损害。 1. 3 氧自由基增多及抗氧化物质减少:鱼胆中毒后MODS的发生可能与氧自由基的损害有关。鲩鱼胆汁中毒之后,组织脂质过氧化过程增强,经黄嘌呤氧化酶体系和中性粒细胞激活途径产生的氧自由基增多,有抗脂质过氧化能力的红细胞超氧化物歧化酶( SOD) 含量降低〔5〕。因此,过多的自由基使生物膜基本特性如构形、离子传递、酶活性、蛋白质和核酸基因发生改变,导致各器官功能代谢改变和组织器官器质性损伤,严重者出现肝肾功能衰竭。急性肾功能衰竭(肾衰)常发生在MOF的早期,是加重和促使MOF死亡的重要因素之一。 1. 4 胆盐作用: 鱼胆中含有胆酸、鹅去氧胆酸、鹅牛黄胆酸,它们与钾离子结合形成胆盐,可破坏细胞膜〔6〕。有研究进一步证实,胆汁中水溶性鲤醇硫酸酯钠系鲤科鱼类胆汁中毒的主要毒性成分〔7〕。 1. 5 组胺类物质致敏作用: 鱼胆汁具有组胺的致敏作用,使毛细血管通透性增加,造成器官的出血、水肿、炎性改变。 1. 6 氢氰酸物质的毒性作用: 鱼胆汁中含有氢氰酸物质〔7〕,能抑制细胞色素氧化酶的活性,阻断生物氧化过程中的电子传送,使组织细胞不能利用氧,形成“细胞内窒息”。 2 病理改变 鱼胆汁中毒能引起多个脏器功能损害,其中以肾、肝、胃肠最常见且严重,而心、脑、肺、血液系统亦可受累,程度相对较轻。服鱼胆量与中毒程度呈正相关〔8〕。 2. 1 肾脏: 肾脏损害以肾间质,特别是近曲小管变化最显著。实验性大鼠鱼胆中毒,光镜下可见肾间质明显充血、水肿,近曲小管上皮细胞浊肿,部分空泡变性及坏死,细胞坏死多呈点灶状分布,严重者呈大片坏死。肾小管腔内有脱落的上皮细胞,可见蛋白管型和颗粒管型。肾小球大小形态正常, Bow man囊内可见蛋白性渗出物。电镜观察可见近曲小管、上皮细胞内溶酶体明显膨大变性,溶酶体膜破裂,其周围细胞器结构不清,部分线粒体肿胀,嵴减少或消失,所切组织部分肾小球未见基底膜及足突有明显异常。鱼胆中毒患者尸检材料表明,肾皮质肿胀,近曲小管上皮细胞显著肿胀,颗粒变性、坏死,远曲小管亦有坏死,肾间质水肿〔9〕。我们对1例鱼胆中毒患者在B超下行肾活检,分别行光镜和电子显微镜检查,结果光镜下呈肾小管中毒性损 害(主要为近曲小管) ,电镜检查结果为肾小管上皮细胞内线粒体空泡样变性,上皮细胞肿胀,肾小球部分足突融合,球囊腔变窄。 2. 2 肝脏: 肝细胞普遍水肿,部分细胞水样变性或胞浆嗜酸性增强,可见点状或灶状以至较广泛坏死。部分肝细胞胞浆内可见圆形空泡。电镜下肝细胞内较多脂滴,线粒体肿胀,空泡变。部分细胞核膜皱缩,染色质边集或核固缩。肝窦面微绒毛减少或消失,肝窦扩张。 3 临床表现 3. 1 胃肠道症状: 由于胆汁毒素直接经胃肠吸收以及胆盐的作用,消化道症状通常最早出现,多发生在服鱼胆汁后1～ 14小时〔10〕。主要表现为强烈的恶心、呕吐、腹泻、腹痛。腹痛以上腹或脐周明显,可呈隐痛或绞痛。患者可有腹胀气,肠麻痹,肠鸣音消失,麻痹性肠梗阻及应 激性溃疡等。出现呕血、黑便则提示发生胃肠功能衰竭。 3. 2 急性肾衰: 鱼胆中毒致MODS以急性肾衰最为常见且严重,其发生率为55%～100% ,重度中毒都有肾衰,而肾衰是促使MOF死亡的主要因素之一。其致死率占鱼胆中毒死因的91.7%。服鱼胆后1～4日出现少尿、无尿,颜面及双下肢水肿,腰痛。尿常规检查发现有红细胞、白细胞、管型及蛋白尿。尿素氮、肌酐可明显升高。急性肾功能损害严重时还可出现高血压及电解质紊乱。 3. 3 肝损害症状: 患者多在2～3日后有乏力、纳差、皮肤巩膜黄染、肝脏肿大、肝区叩击痛。严重时可出现腹水,肝昏迷。血清转氨酶明显升高,谷丙转氨酶(ALT)最高达2100 U,大部分患者均在800 U以上,并且总胆红素、间接胆红素也明显升高。严重者可出现中毒性心肌炎,神经系统、血液系统损害的相应症状。 4 治疗进展 4. 1 洗胃以减少消化道内毒素吸收: 由于鱼胆在胃内滞留时间较长,因此凡服后72小时以内者均应洗胃。以1 /5 000PP液或6～10 g活性碳加生理盐水洗胃,亦可予1% NaHCO3 洗胃,既可减轻局部刺激又可预防肾小管阻塞和肾衰。因胆盐强烈刺激胃粘膜导致腐蚀性胃炎,可服镁乳或氢氧化铝凝胶。亦可服生鸡蛋或牛乳以保护胃肠粘膜。 4. 2 早期短程大剂量使用糖皮质激素:激素可抑制机体对毒素的敏感性,改善毛细血管通透性。同时可拮抗胆汁毒素作用和抗组胺致敏作用,稳定溶酶体膜免受损害。激素对SIRS和M ODS的逆转具有重要意义,可使用地塞米松10～20 mg ,每日2次,连用2～3日。 4. 3 加强胃肠道管理及支持: 鱼胆中毒直接损害胃肠道粘膜,当发生MODS时,由于血液灌流不好,缺血、缺氧、营养不良和其它应激因素均会加重胃肠道损害,致胃肠粘膜屏障功能衰竭,肠道细菌内毒素易位,继而导致肠源性感染〔11〕。其治疗主要在于: ①应用血管活性药物改善全身血液循环的同时,改善胃肠道血液灌流;②应用氧自由基清除剂减轻胃肠缺血再灌注损伤;③进行早期肠内营养,使用肠道营养激素和生长因子,补充谷氨酰胺,保护胃肠粘膜,促进胃肠粘膜细胞再生;④ 微生物制剂恢复肠道微生态平衡〔12〕。 4. 4 急性肾衰的治疗: 急性肾衰是鱼胆中毒致MODS出现早且损害最严重的表现,也是患者就诊和死亡的主要原因。因此,急性肾衰的治疗一直是人们研究的重点。早期甚至预防性透析,特别是血液透析(血透)或灌流是成功抢救急性肾衰确切有效的方法, 也是治疗肾衰伴MODS最有效的方法之一〔13〕, 病程越短,透析效果越好〔14〕。血透既可清除进入血循环中的毒素,维持机体内环境的相对稳定; 又是抢救鱼胆中毒致MOF的最有力措施。经血透后其它脏器衰竭也随肾功能的改善而好转。血透亦可暂时代替肾脏功能,为中毒脏器的自身修复创造条件。有研究认为,在肾衰发生之前作预防性血透, 可提高鱼胆中毒致MOF的治愈率。透析选用碳酸氢盐透析液, 严重者持续性血透也是非常必要的〔15〕。但在广大基层医院,尚无血透设备,血透不能广泛开展,不利于急性肾衰的有效治疗。为解决这一难题,我院研制出中药方剂“鱼胆清”用于鱼胆中毒引起急性肾衰的治疗,临床预试验有一定的疗效。中医辨证认为,急性肾衰早期属中医“关格”, “癃闭”证。按照中国中医药学会内科肾病专业委员会1997年制订的标准,将鱼胆中毒致急性肾衰定为邪毒内侵型。而“鱼胆清”则针对此证型发挥通腑降浊、逐瘀利水之功效。采用中药“鱼胆清”汤剂结合西医支持疗法替代血透,是一种费用低廉、简单有效且适合基层医院抢救鱼胆中毒的新方法。该方剂尚需大量临床资料进一步证实其疗效。 4. 5 其它治疗措施: 有肝、心、肺、脑等功能损害时,则予相应常规措施处理。治疗中应注意护肝、护心、护脑等。有急性呼吸窘迫综合征( ARDS)发生时则需行机械通气治疗。同时应用抗生素控制感染。 总之, 对鱼胆中毒致MODS的治疗,应强调预防为主,早发现、早诊断、早治疗。中西医结合,多脏器并重,以防治急性肾衰和SIRS为核心,综合治疗是成功的关键。 参考文献:（略） (责任编辑：admin) |