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秋水仙碱中毒的诊断与处理

时间:2018-10-18 19:48来源:药物不良反应杂志2006年 作者:牛文凯 邱泽武 点击:
秋水仙碱为抗痛风药,可有效控制关节局部的红肿热痛等炎症反应。但其治疗剂量与中毒剂量接近,在体内可被代谢为具有极强毒性的二秋水仙碱,对消化道有刺激作用,可抑制骨髓造血功能,
牛文凯 邱泽武 (军事医学科学院附属医院 全军中毒救治专科中心,北京 100071)

  秋水仙碱(又名秋水仙素)是从百合科植物秋水仙中提取的一种生物碱,对急性痛风性关节炎有选择性抗炎作用,为高效的抗痛风药。20世纪70年代,发现该药可抑制某些癌细胞有丝分裂,使细胞分裂终止于中期,为作用M期的周期特异性药物,也用于治疗乳腺癌、食道癌、胃癌、肺癌等。秋水仙碱除主要用于急性痛风的治疗和预防慢性痛风的急性发作外,近年来,在临床应用上又有所拓宽,用来治疗慢性活动性肝炎、肝硬化、Sweet综合征、Bacht综合征等,并获得了一定疗效。随着临床应用范围的扩大,人们获取秋水仙碱的机会增多。而秋水仙碱的治疗剂量与中毒剂量十分接近,因此,超剂量或长期使用即可导致中毒。
1 秋水仙碱的毒性及其药代动力学特性
  痛风性关节炎的炎症反应是由于关节液和关节滑膜的中性白细胞趋化,聚集并吞噬尿酸盐,以及释放一些炎性介质而致。秋水仙碱可与中性白细胞微管蛋白的亚单位结合而改变细胞膜功能(包括抑制中性粒细胞的趋化、粘附和吞噬作用);抑制磷脂酶A2,减少单核细胞和中性白细胞释放前列腺素和白三烯;抑制局部细胞产生IL-6等,从而达到控制关节局部红肿热痛等炎症反应。
 
秋水仙碱本身的毒性较小,但其在体内代谢成具有极强毒性的二秋水仙碱,对消化道有强烈的刺激作用,能抑制造血细胞,引起粒细胞缺乏和再生障碍性贫血。对神经中枢、平滑肌有麻痹作用,可造成血管扩张,呼吸中枢麻痹而死亡。
  在国内秋水仙碱中毒的临床患者并不常见,临床医生对其所致的中毒表现及处理并不十分了解。目前国内报告的中毒病人以进食含秋水仙碱的鲜黄花菜为多,且为群体中毒事件[1];其次是在应用秋水仙碱治疗各种痛风病症的患者中,因病例选择不当、剂量掌握不准、药品管理不善等原因而造成医源性的秋水仙碱中毒[2,3];还有部分轻生者自购药物口服或静脉注射导致中毒[4,5]
 
秋水仙碱口服后在胃肠道迅速吸收,服药后30~120min血药浓度达峰值,以后由于肠肝循环血药浓度可再度升高。体内分布广,表观分布容积(Vd)2.2L/kg,血浆蛋白结合率低,仅为30%~50%。在白细胞、肾、肝、脾、肠道内浓度高。秋水仙碱主要在肝内代谢,大部分从胆汁排泄,约10%~30%以原形经肾脏排泄,血浆半衰期10~32min。尽管致死量为0.8mg/kg,国外也有文献报道0.4mg/kg,35h后引起死亡[6]
2 秋水仙碱中毒的临床表现
  秋水仙碱的毒副作用与剂量大小有明显相关性,口服较静脉注射安全性高。秋水仙碱中毒有一定潜伏期,多在口服或注射后3至6d出现症状。但是若在短时内摄入大剂量的秋水仙碱,则在24h内可出现胃肠道症状,随后进入多器官功能损害、衰竭期,即服药后第24~72h,常在此期死亡。
  秋水仙碱的中毒表现通常为

  (1)胃肠道症状:腹痛、腹泻、水样便、呕吐及食欲不振为常见的早期不良反应,发生率可达80%,严重者可出现脱水及电解质紊乱等表现。长期服用者可造成严重的出血性胃肠炎或吸收不良综合征。

  (2)肌肉、周围神经病变:有四肢近端的肌无力和(或)血清肌酸磷酸激酶增高。在肌细胞受损的同时可出现周围神经轴突性多神经病变,表现为手足麻木四肢酸痛,肌肉痉挛、刺痛、无力、上行性麻痹等,可引起呼吸中枢抑制而死亡。肌神经病变在临床并不多见,往往在预防痛风而长期服用者和有轻度肾功能不全者中出现。

  (3)骨髓抑制:长期应用秋水仙碱抑制骨髓造血功能是中毒常见的表现,可出现血小板减少,中性粒细胞下降,甚至再生障碍性贫血。典型者发生在用药后第3~5天,持续1周余,常伴有多脏器衰竭和败血症,死亡率很高。

  (4)肾脏:少尿、蛋白尿、血尿、酮体尿,甚至发生肾脂肪变性。

  (5)致畸:该药可抑制细胞的正常分裂。资料报道2例Down综合征婴儿,其父亲均为因家族性地中海热而有长期服用秋水仙碱史者。

  (6)其他:心悸、发热、脱发、重症肌无力、肝损害、胰腺炎、皮疹、味觉障碍等。如注射给药药液溢漏血管外时,可发生局部组织坏死。
3 秋水仙碱中毒的诊断
  如有明确的大剂量服用或误服含秋水仙碱植物(如土贝母、鲜黄花菜等)及秋水仙碱药物史,诊断一般较易。尤其早期出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻及水电解质紊乱,严重者有血尿、尿闭,粒细胞缺乏症、血小板减少和再生障碍性贫血等症状时,可作出秋水仙碱中毒的诊断。但要注意排除急性胃肠炎、细菌性痢疾及原发的血液性疾病等。鉴别的要点主要是毒物接触史,必要时可对毒物进行检测分析。
4 秋水仙碱中毒的处理
  秋水仙碱中毒后应立即停止使用此类药物或停止摄入含秋水仙碱的食物。目前秋水仙碱中毒尚无特效解毒剂,有前景的是应用特异Fab-片段,但尚在实验阶段。常见的急救措施有:
 (1)
口服中毒者尽早采取催吐、洗胃、导泻等清除毒物的措施。口服中毒者用5%碳酸氢钠溶液或0.5%活性炭混悬液洗胃,切记不可用高锰酸钾等氧化剂,以免秋水仙碱被氧化成二秋水仙碱而加重病情。可服用鸡蛋清、牛奶等保护胃肠道黏膜。出现腹泻症状时可给予复方樟脑酊或其他阿片类药止泻。
 (2)
积极补液,维持水电解质平衡,纠正水、电解质平衡失调和酸中毒
 (3)
肌群颤动者可用10%葡萄糖酸钙10~20ml缓慢静脉注射
 (4)
其他对症处理。如保护心、肝肾功能;根据病情必要时给予吸氧、机械通气、升白细胞药物、营养支持、进行血液透析或腹膜透析等。
5 秋水仙碱中毒的预防
  该药中毒量与其体内蓄积剂量有关,避免用药过量和长期口服给药。口服给药:急性痛风发作,初始剂量为0.5~1mg,以后1h或2h0.5~0.6mg;每次发作时口服累计量不应超过8mg。急性期0.5~1mg/d,可使症状得到控制。静脉推注给药:胃肠道反应显著减少,效果比口服好,只用于禁食患者。1mg用0.9%氯化钠注射液20ml稀释,缓慢静脉注射(20~30min),24h剂量不应超过2mg。当肝肾功能不全时,肝脏对秋水仙碱的解毒和肾脏的排泄功能下降,易促使毒性加重。
因秋水仙碱毒性较大,在使用该药治疗患者时,为防止中毒,应特别注意以下几点:

(1)如发生呕吐、腹泻等反应,应减小用量,严重者应立即停药。

(2)骨髓造血功能不全,严重心脏病、肾功能不全及胃肠道疾患者慎用。

(3)用药期间应定期检查血象及肝、肾功能。

(4)在已有慢性肾功能不全的患者中,应避免秋水仙碱与克拉霉素同时使用,因为克拉霉素对细胞色素P450酶CYP3A4和P-糖蛋白转运系统有抑制作用,减少秋水仙碱在肝脏代谢,提高了秋水仙碱的生物利用度,可明显增加秋水仙碱的毒性[7]

此外,在食用鲜黄花菜前一定要先经过处理,去除秋水仙碱。由于秋水仙碱是水溶性的,所以可以将鲜黄花菜在开水中焯一下,然后用清水充分浸泡、冲洗,使秋水仙碱最大限度地溶于水中,此时再行烹调,方可安全食用。
参考文献
[1]彭丽珍.鲜黄花菜中毒34例临床分析[J].临床荟萃,2005,20(12):605.
[2]胡喜梅,周水阳,陆翠,等.长期服用秋水仙碱致急性造血功能停滞1例[J].临床血液学杂志,2006,16(2):114.
[3]吕伟林,王汝春.肝硬化服秋水仙碱中毒死亡二例[J].临床消化病杂志,1994,6(3):113.
[4]赵敏,王玉芝.急性秋水仙碱中毒与多器官功能衰竭(附1例报道)[J].中国急救医学,2003,23(8):590.
[5]Deveaux M,Hubert N,Demarly C.Colchicine Poisoning:case report of two suicides[J].Foren Sci Int.2004,16:143(2-3):129-22.
[6]Millins ME,Carrico EA,Horowitz BZ.Fatal cardiovascular collapse following acute colchicines ingestion[J].J Toxicol Clin Toxicol,2000,38(1):51-54.
[7]吴小林.克拉霉素与秋水仙碱的相互作用[J].国外医药抗生素分册,2006,27(1):47.


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