DOI：10.3760／cma.j.issn.1671-0282.2012.11.031

作者单位：330006南昌，南昌大学第一附属医院急诊科

目前，临床上有机磷杀虫药(organophosphorous insecticides)中毒的发生率和病死率均占各类中毒的首位。全球每年累计有数百万的中毒病例，死亡的主要原因是中毒所致的呼吸衰竭，此外休克及心跳骤停等亦是重要原因。

1 理化性质与毒性

有机磷杀虫药绝大多数为油性，易溶于有机溶剂而不溶于水，仅敌百虫为结晶固体且溶于水，大多数有特殊的大蒜臭味，一般在酸性液体中稳定，碱性时易失去毒力。国内生产的有机磷杀虫药按毒性强弱可分为四类(1)剧毒类：如甲拌磷，内吸磷，对硫磷。(2)高毒类：如甲基对硫磷，敌敌畏，氧化乐果。(3)中毒类：如乐果，乙乐果，敌百虫。(4)低毒类：如马拉硫磷，辛硫磷。

2 病因及发病机制

有机磷杀虫药中毒的常见原因包括生产性中毒、使用性中毒和生活性中毒，临床上以后两种中毒原因多见。毒物可通过胃肠道、呼吸道、皮肤和粘膜吸收，吸收后迅速分布全身各脏器，其中以肝内浓度最高，其次为。肾、肺、脾等，肌肉和脑最少。部分毒物进入体内经氧化后毒性反而增强，如对硫磷氧化成对氧磷后其对胆碱酯酶的抑制作用比前者强300倍。

有机磷杀虫药能抑制许多种酶，但目前对其导致中毒的公认机制仍为胆碱酯酶抑制学说。当有机磷杀虫药进入人体后与乙酰胆碱酯酶的酯解部位结合成磷酰化胆碱酯酶，后者比较稳定，且无分解乙酰胆碱能力，从而使胆碱能神经突触间隙的神经递质乙酰胆碱大量蓄积，并持续作用于胆碱能受体，导致胆碱能神经系统功能紊乱，从而出现胆碱能神经先兴奋后衰竭的一系列毒覃碱样、烟碱样、中枢神经系统症状，严重患者可引起昏迷和呼吸衰竭甚至死亡。

此外，近年来部分研究亦发现有机磷杀虫药可通过非胆碱能损伤机制加重各个系统如心血管及中枢神经等的损害，这种作用可能与有机磷杀虫药的细胞毒性作用与氧化应激等非胆碱能机制相关。

3 临床表现

3．1 急性中毒

急性中毒发病时问与毒物种类、剂量和侵入途径密切相关。经皮肤吸收中毒，一般在接触2～6h后发病，口服中毒在10min至2h内出现症状，一般中毒症状出现后，病情迅速发展，可呈现如下胆碱能危象。

3．1．1 毒蕈碱样表现  又称M样症状，主要是副交感神经末梢兴奋所致，类似毒蕈碱作用，表现为平滑肌痉挛和腺体分泌增加。临床表现有恶心、呕吐、腹泻、多汗、尿频、大小便失禁、胸闷、咳嗽、气促、心跳减慢和瞳孔缩小等。

3．1．2 烟碱样表现  又称N样症状，乙酰胆碱在横纹肌神经肌肉接头处过多蓄积和刺激，使面、眼睑、舌、四肢和全身横纹肌发生肌纤维颤动，甚至全身肌肉强直性痉挛。全身紧缩和压迫感，而后发生肌力减退和瘫痪，呼吸肌麻痹引起周围性呼吸衰竭。交感神经节受乙酰胆碱刺激，其节后交感神经纤维末梢释放儿茶酚胺使血管收缩，引起血压升高、心跳加快和心律失常。

3．1．3 中枢神经系统 受乙酰胆碱刺激后有头晕、头痛、疲乏、共济失调、烦躁不安、谵妄、抽搐和昏迷。

3．1．4 “反跳”现象  乐果和马拉硫磷口服中毒，经急救好转后，可在数日至一周后出现病晴突发恶化，重新出现上述胆碱能危象，甚至发生肺水肿或突然死亡，这种现象可能与残留在胃肠道的有机磷杀虫药重新吸收或解毒药过早停用有关。

3．2 中间型综合征

指部分患者在急性中毒症状缓解后和迟发性神经病变发病前，多在中毒后24～96h发病，主要表现为颅神经支配的面、颈部、肢体近端的肌肉和呼吸肌麻痹为特征的症状，如睁眼困难，眼球活动受限，吞咽困难，声音嘶哑，复视，抬不起头，胸闷、气短，呼吸困难，肢体近端肌肉无力，肩外展和屈髋困难，严重者呼吸衰竭死亡。发病机制与胆碱酯酶长期受到抑制影响神经一肌肉接头处突触后的功能有关。

3．3 迟发性多发性神经病

部分患者在急性重度中毒症状消失后2～3周发生，主要累及肢体末端，可发生肢体瘫痪，四肢肌肉萎缩等神经系统症状，肌麻痹下肢甚于上肢，远端甚于近端，运动受损甚于感觉，停止接触有机磷之后，部分患者功能也随之逐步恢复，但少数病例会遗有恒久损害。目前一些研究认为轴索能量代谢障碍是进展为迟发性多发神经病的关键机制。

3．4 局部损害

部分有机磷杀虫药经皮肤接触后可出现过敏性皮炎，累及眼部可引起结膜充血和瞳孔缩小。

4 辅助检查

1)全血胆碱酯酶活力测定：是诊断有机磷杀虫药中毒的特异性实验指标，对中毒程度、疗效及预后判断具有重要意义。正常值：100％一80％。轻度中毒：70％～50％。中度中毒：50％～30％。重度中毒：<30％。

2)血清羧酸酯酶测定：研究发现，有机磷中毒患者除红细胞和血清胆碱酯酶活力下降外，血清羧酸酯酶活力也被抑制，提示血清羧酸酯酶或许可作为反映有机磷杀虫药中毒的一个新的生物标志物。

3)尿中有机磷杀虫药分解产物测定：对硫磷和甲基对硫磷中毒，尿中可检测到对硝基酚。敌百虫中毒，尿中可检测到三氯乙醇。

4)毒物直接检测：目前气相色谱法和气相色谱质谱法被较多应用于有机磷杀虫药的直接检测，通过上述方法可直接测定具体毒物种类，对于病史不详及症状不典型如昏迷患者具有重要意义，但一般均需用有机溶剂萃取标本后进样，且耗时较长，近年来部分研究显示便携式有机磷快速检测仪不但解决了快速检测毒物的难题，同时为判断洗胃是否彻底提供了客观依据，显示了较好的应用前景。

5 治疗

5．1 迅速清除未吸收的毒物

无论是何种有机磷杀虫药中毒，急诊早期尽可能的清除体内毒物对于预后影响重大。对于吸入中毒者应迅速移离中毒现场。经皮肤污染应换去污染衣物，用肥皂水清洗干净被污染的皮肤、毛发和指甲。经口服中毒则尽早行催吐、洗胃及导泻。

5．1．1 催吐 适用于神志清楚且比较合作的患者以及早期暂缺乏洗胃设备时，操作时嘱患者口服300—500ml温水后，刺激咽后壁或舌根部刺激其呕吐，反复操作直至胃内毒物排出干净，部分患者还可给予药物辅助催吐。

5．1．2 洗胃 口服中毒者如无禁忌症应尽早进行，超过6h者因部分毒物仍可滞留于胃内仍有洗胃的必要，洗胃应彻底，因部分毒物可经血液反弥散再次分泌到胃肠道，可选择留置胃管反复洗胃，持续鼻胃管胃肠减压。对于插胃管失败者，可行胃造瘘洗胃。洗胃液可选择：(1)2％碳酸氢钠(敌百虫忌用)；(2)清水；(3)1:5000高锰酸钾溶液(对硫磷忌用)。洗胃完毕后可通过胃管给予活性炭进一步吸附毒物。

5．1．3 导泻 对于已进入肠道尚未吸收的毒物可通过导泻促进其排出，目前临床上常用的导泻药物包括硫酸镁、甘露醇及聚乙二醇电解质散。

5．2 血液净化

对于已吸收的毒物，除常规利尿措施外，部分学者指出对于重度中毒患者可考虑通过血液灌流及血液滤过促进其排出，但在国内外仍存在争议，因有机磷农药大多具有较高的脂溶性，其分布容积大大超过血液循环容积甚至整个机体内部水分容积，血浆中毒物存留时间很短，大部分进入红细胞和周围组织，其临床疗效尚待大规模临床试验验证。

5．3 解毒药物的使用

5．3．1 阿托品  阿托品属抗胆碱药，可与乙酰胆碱争夺胆碱受体，起到阻断乙酰胆碱对副交感神经和中枢神经系统毒蕈碱受体的作用，对缓解毒蕈碱样症状和对抗呼吸中枢抑制有效，但对烟碱样症状和恢复胆碱酯酶活力没有作用。使用时应遵循早期、足量、重复、阿托品化、防中毒的原则。阿托品化指阿托品使用到一定量后中毒患者的毒蕈碱样(M样)症状逐渐减轻到消失，同时出现轻度阿托品反应：口干、皮肤干燥、瞳孔放大、面色潮红、心率加快(90～100次/min)、肺部啰音消失等。目前在阿托品给药过程中尚没有调整剂量的规范指南，具体使用何种给药方式使患者达到阿托品化仍存在争议，国内目前多为早期重复静脉注射使其快速阿托品化，之后根据情况逐渐减量至撤药，但仍有部分阿托品中毒及阿托品依赖事件发生，这与不同的患者对阿托品的耐受及中毒程度有关，因此在用药过程中应个体化用药，在应用中观察，固定模式的应用是不妥的。

5．3．2 其他抗胆碱药物 与阿托品相比，作为一种选择性的M胆碱受体阻断药，盐酸戊乙奎醚在治疗有机磷杀虫药中毒上具有一定的优越性，表现在比阿托品不良反应小、有效剂量小、使用方便、作用时间长，同时抗胆碱作用强而全面。用药原则类似阿托品，其足量的标准为：口干、皮肤干燥、分泌物消失。此外，还有山莨菪碱、东莨菪碱、贝那替秦、美卡拉明等药物，但由于作用局限和(或)不良反应大而未广泛应用于有机磷中毒。

5．3．3 胆碱酯酶复活剂  肟类化合物可与磷酰化胆碱酯酶中的磷形成结合物，使其与胆碱酯酶的酯解部位分离，从而使被抑制的胆碱酯酶恢复活性。常用的药物包括氯磷定和碘解磷定，使用时应遵循早期，足量、重复的原则。胆碱酯酶复活剂对各种有机磷杀虫药中毒的疗效不完全相同，对解除烟碱样毒性作用较为明显，对慢性胆碱酯酶抑制的疗效不理想。当患者对胆碱酯酶复活剂疗效不好时应以阿托品治疗为主。

5．4 基因治疗

人类对有机磷杀虫药的易感性，在一定程度上受到遗传因素和后天环境因素的影响。肝脏和血浆中的芳香烷基磷酸酯酶(PONl)能对有机磷及神经毒剂的氧化物产生水解作用，从而防止毒物进入组织，现有的研究显示，低PONl的动物对有机磷杀虫剂更易中毒，纯化的PONl能预防动物对氧磷中毒，PONl基因敲除的小鼠对毒死蜱中毒的易感性增加，这提示基因治疗可能对预防有机磷中毒有一定的疗效，但尚缺乏大范围临床试验验证。

5．5 其他治疗

维持患者呼吸循环功能，防治肺部感染，防治脑水肿，维持酸碱平衡及电解质紊乱，中间型综合征呼吸困难患者者给予给氧或呼吸机辅助通气，迟发性多发性神经病给予营养神经治疗及功能锻炼。

思考题

1．中间综合征的主要表现有哪些?

2．阿托品化的指征有哪些?