摘要: 钙通道阻滞剂( CCBs) 广泛应用于高血压、心绞痛、心律失常和其他疾病的治疗。但CCBs的潜在毒性较大，严重中毒患者死亡率较高。CCBs中毒后临床可表现为心血管毒性和非心血管毒性。CCBs中毒治疗包括早期一般处理、毒物的清除、给予钙盐和大剂量胰岛素等药物以及安置心脏起搏器等方法。静脉注射脂肪乳剂和静脉-动脉体外膜氧合在CCBs 中毒治疗中也发挥重要作用。磷酸二酯酶抑制剂、钙增敏剂等药物已被提出作为新的治疗药物，但其有效性仍需要进一步证实。

钙通道阻滞剂(calcium channel blockers，CCBs)又称钙拮抗剂，是一类能选择性地阻滞Ca²⁺经电压依赖性钙通道流入细胞内，从而降低细胞内Ca²⁺浓度，抑制Ca²⁺所调节的细胞功能的药物。目前CCBs在临床上的大量应用导致相应的中毒事件频发。2016年美国中毒控制中心毒物检测系统报道了9650例CCBs应用过量事件，其中50%的患者在医院接受了治疗^[1]。我国成人高血压患病率为27.9%，患者人数达3.8亿^[2]，其中使用CCBs药物治疗的患者约为1.5亿，推测CCBs中毒患者并不少见。大多数CCBs中毒患者临床症状轻微，但严重中毒患者死亡率较高。2019年美国中毒控制中心报道危及生命的药物中毒事件中CCBs占4.62%^[3]。然而，我国有关CCBs中毒救治方案的文献报道较少^[4-5]。其中，既往治疗方案中推荐的方法为胰高血糖素，其为非常用药物，临床上较难实施。近年来，CCBs中毒救治方法研究取得了较大进展，对个别药物(如胰高血糖素)的疗效也重新进行了评价^[5-6]。现就CCBs中毒治疗的研究进展进行综述。

1 CCBs药理毒理作用

CCBs从药理学上主要分为三类:二氢吡啶类(包括硝苯地平、氨氯地平)、苯烷胺类(如维拉帕米)、苯噻氮䓬类(如地尔硫䓬)^[7]。二氢砒啶类CCBs主要作用于血管平滑肌细胞，对心肌细胞作用较弱，因此适用于高血压的治疗。非二氢砒啶类CCBs对心肌细胞有较强的亲和力，临床上主要用于心绞痛和心律失常的治疗。CCBs阻断血管细胞Ca²⁺通道后可使血管平滑肌舒张，收缩压降低和冠状动脉血流增加；通过阻断心肌细胞膜上的L型电压依赖性Ca²⁺通道，抑制细胞外Ca²⁺内流，进而减弱心肌收缩力、降低心率、窦房结自律性和传导性。

口服CCBs可从胃肠道快速吸收，1～2h达到血药峰浓度。但有些CCBs(如氨氯地平)和缓释剂型药物吸收较缓慢，6～12h才能达到血药峰浓度。CCBs过量时其缓释剂型的达峰浓度可能达到24h^[8]。由于肝脏的首过效应，大部分CCBs的生物利用率较低。CCBs在体内具有蛋白结合率高和表观分布容积大的特点。另外，CCBs过量时体内代谢的半衰期也明显增加^[8]。

CCBs过量所致的心血管毒性在很大程度上是药理作用的延伸。一般情况下，非二氢吡啶类CCBs(如地尔硫䓬和维拉帕米)过量使用可引起严重的低血压和心动过缓，并导致心脏传导系统出现传导障碍而加重^[9-10]。而二氢吡啶类CCBs过量服用后易产生明显的低血压并伴反射性心动过速^[11]。然而，在严重中毒病例中，CCBs对心脏和周围血管效应的选择性降低，心血管效应难以预测，患者可能在早期无症状，但随后可迅速恶化为严重和难治性休克^[12]。

CCBs过量所致的其他毒性包括意识受损和癫痫发作，可能继发于中枢神经灌注不足^[13]。此外，CCBs还可能抑制心血管系统之外的Ca²⁺通道。阻滞胰岛β细胞Ca²⁺通道可减少胰岛素释放，最终导致高血糖^[14]。线粒体Ca²⁺内流被阻断导致丙酮酸脱氢酶活性下降，乳酸酸中毒程度加重^[15]。心源性肺水肿可能由于心功能抑制后肺血管扩张导致肺毛细血管静水压力增加，非心源性肺水肿可能由于容量复苏时液体使用过多所致^[16-17]。难治性休克和心搏骤停可能最终导致患者死亡。其他罕见的毒性包括肠梗死和肠梗阻^[18-19]。

2 治疗措施及进展

2.1 一般处理

患者来诊后的病史问询应包括CCBs的成分、剂型、剂量、摄入时间以及是否同时摄入其他药物(如β受体阻滞剂)以及患者的基础疾病。其中，β受体阻滞剂与CCBs的药理作用相似，可显著增强CCBs的毒理效应。老年和有心脏基础疾病者对CCBs的毒性更敏感。辅助检查应包括血气分析、血离子、血糖和肾功能。普通生化实验室不能完成血液中CCBs药物浓度检测，而且其药物浓度的高低通常与临床表现并不一致，因此临床治疗中并不要求必须检测CCBs药物浓度^[11]。

对摄入潜在中毒剂量的普通剂型CCBs的无症状患者，应在医院观察12h;如果摄入缓释或控释剂型，则应在医院观察24h^[11]。中度或重度中毒患者有时病情会迅速恶化，需要密切监测包括心电图监测在内的生命体征^[6]。

2.2 毒物的清除

清除毒物和防止毒物的进一步吸收是中毒治疗的基本原则。对于CCBs中毒患者可采用以下措施清除胃肠道内的毒物：

①摄入毒物未超过1h，可以考虑洗胃及使用活性炭。活性炭推荐使用剂量为1g/kg。由于CCBs可导致胃蠕动缓慢，胃排空速度减慢，超过1h使用活性炭也可能受益。因患者的病情可能快速恶化，增加误吸的风险，因此不推荐催吐。

②使用聚乙二醇电解质混合剂进行肠道清洁^[20]。但有专家认为洗胃在急性口服药物中毒中的价值有限，不推荐使用^[21]。在意识受损的患者中，洗胃、给予活性炭和泻药等措施应在进行气道保护的前提下进行。CCBs具有蛋白结合率高和表观分布容积大的特点，血液透析和血液灌流无效^[7,20]。体外白蛋白透析结合分子吸收能有效地去除循环中的蛋白结合毒素，可以考虑作为传统对症治疗失败的补救措施^[22]。然而，这种抢救方法并不适合在基层医院使用，且缺乏大量应用经验，其疗效仍存在争议。

2.3 钙盐

静脉注射大剂量钙剂可以增大细胞内外Ca²⁺浓度差，部分抵消CCBs的钙通道阻滞效应，增加Ca²⁺内流，进而改善血管收缩性和高血压。动物实验证实，使用钙剂可改善中毒症状，降低死亡率^[23-24]。目前推荐钙盐作为CCBs中毒的一线治疗药物。成年人常采用10%氯化钙给药方案：每10～20分钟10～20mL(1～2g)或0.2～0.4mL/(kg·h)静脉注射；当给予10%葡糖酸钙时，常用的剂量方案为每10～20分钟30～60mL(3～6g)或0.6～1.2mL/(kg·h)静脉注射^[6]。使用钙剂治疗时需要监测血清游离钙水平，治疗期间血钙浓度最高可达参考范围上限的2倍。其他注意事项还包括禁止钙剂与碳酸氢钠联合输注，因为两者混合会形成沉淀；常规进行心电图监测，以监测钙剂诱发危及生命的室性心律失常和传导异常；当怀疑CCBs与地高辛合用时，不能应用钙剂，因为可能加重地高辛的毒性^[11]；对重度CCB中毒患者单一钙剂不能持续改善血流动力学，必须与其他药物联用。

2.4 大剂量胰岛素

目前大剂量胰岛素是治疗CCBs中毒的一线用药，推荐尽早使用。胰岛素的治疗效果在给药15～60min后出现，对怀疑摄入大量CCBs的患者即使未表现出血压下降，也应及时给予胰岛素治疗。病例研究和动物实验均证实，大剂量胰岛素可改善CCBs中毒时的心肌收缩力和血管收缩性，提高血压和生存率^[25-28]。大剂量胰岛素治疗作用的机制包括：

①大剂量胰岛素可直接增强心肌收缩作用^[27-28]。

②健康的心肌利用非酯化脂肪酸作为主要能量源，但在休克状态下，葡萄糖是心肌能量底物的首选。大剂量胰岛素可增强休克状态下心脏的新陈代谢，通过促进心肌葡萄糖摄取，增加心肌代谢和心肌收缩力^[29]。

③补充胰岛素以克服CCBs中毒导致的低胰岛素血症。

推荐给药方法：常规胰岛素1U/kg静脉推注，持续以0.5～1U/(kg·h)静脉输注，根据临床反应调整剂量。对于已经使用大剂量血管活性药物维持循环的顽固性休克患者，胰岛素可增加至10U/(kg·h)^[6]。使用大剂量胰岛素可能导致低血糖，使用时前4h应每30分钟检测1次血糖，以后每小时检测1次，同时静脉输注葡萄糖维持血糖。该疗法的其他治疗不良反应包括低血钾和容量负荷过重，需要密切监测并做出相应处理。

2.5 静脉注射脂肪乳剂

脂肪乳剂不仅可作为营养药物，还可用于脂溶性药物中毒的辅助治疗。脂肪乳剂已被推荐作为一种亲脂性局部麻醉剂、药物和化学制剂中毒的抢救治疗药物。尽管不是所有的CCBs中毒均能从脂肪乳剂治疗中受益，但严重中毒患者显示有确切的治疗效果。2016年成人CCBs中毒国际专家共识推荐在一线治疗措施反应不佳、顽固性休克及心搏骤停的患者中使用^[6]。其治疗机制包括：

①“脂肪沉淀”，脂质将亲脂性药物包裹使其沉淀在血管内间隙，减少血液中的药物浓度，导致体内药物重新分布，使药物从靶组织中分离重新进入血液，减少亲脂性药物与受体的作用^[30]；

②“直接作用”，脂肪乳剂直接作用于心肌，提供代谢能量以改善心功能。脂肪乳剂还能通过增加心肌细胞内Ca²⁺浓度发挥正性肌力作用^[31]。

脂肪乳剂在临床上常作为营养支持药物应用。脂肪乳剂安全性好，罕见不良反应包括脂肪栓塞、感染和急性呼吸窘迫综合征等。

推荐使用剂量：20%脂质乳剂1.5mL/kg快速静脉注射，可重复1次，以达到临床症状稳定，然后0.25mL/(kg·min)静脉输注，持续30～60min。美国食品药品管理局规定了20%脂质乳剂每24小时最高给药剂量为12.5mL/kg^[32]。

2.6 血管收缩药

CCBs中毒导致的低血压和休克是患者死亡的主要原因。液体复苏是治疗低血压和休克的一线措施。患者首先输注10～20mL/kg晶体液10～15min，如果存在治疗反应则持续进行^[6]。儿茶酚胺类药物可提高患者心率和血压，增加全身血管阻力，纠正CCBs中毒导致的低血压。严重CCBs中毒导致的休克往往需要同时大剂量使用多种血管收缩药物。出现分布性休克时应优先使用去甲肾上腺素，其机制为通过增强α1受体激动作用增加外周血管阻力，同时通过β1受体的作用增强心肌收缩，提高心率。肾上腺素直接兴奋肾上腺素能α和β受体，也可以作为抗休克药物^[12]。研究表明，CCBs中毒患者对多巴胺升压作用的个体反应差异较大，因此不推荐应用^[33-35]；在CCBs中毒动物模型中，单独使用血管升压素抗休克可降低实验动物的存活率，临床实践中单独使用血管升压素也未能证实其抗休克的有效性^[36-37]，因此不推荐单独使用。儿茶酚胺类药物异丙肾上腺素和多巴酚丁胺虽然能激动心脏的β1肾上腺素能受体，加强心肌收缩力并增加心率，但可能同时激动血管平滑肌β2肾上腺素能受体，使外周血管阻力降低从而加重低血压，在CCBs中毒出现低血压和休克时应慎用^[11]。

2.7 阿托品和心脏起搏治疗

CCBs中毒所致的心动过缓和传导阻滞可以使用阿托品治疗。阿托品为阻断M胆碱受体的抗胆碱药，能解除迷走神经对心脏的抑制，增加心率。阿托品除可以改善临床症状外，还具有成本低廉、临床容易实施等优点。其缺点是抑制胃肠蠕动，促进毒物的吸收。推荐给药方案：阿托品0.5mg每3～5分钟重复给药^[6]。但存在严重心动过缓或高度房室传导阻滞的患者阿托品可能无明显效果。过量使用阿托品可能导致阿托品中毒，因此本药达到最大治疗剂量后治疗效果仍不明显时，需要考虑使用其他方法增加心率。安置心脏起搏器可能通过增加患者的心率和心排血量改善血流动力学。首先采取简单易行的经皮起搏方式，如果经皮起搏有效，则在临床合适的时机安置经静脉起搏器^[6]。

2.8 其他治疗

静脉-动脉体外膜氧合具有气体交换和血流动力学支持作用，在有条件的医疗中心可以作为CCBs中毒患者出现心源性休克或混合型休克的常规治疗无效的补救方案^[38]。静脉-动脉体外膜氧合治疗的缺点包括存在血栓形成、出血、感染和肢体缺血坏死的风险。有学者提出应用磷酸二酯酶抑制剂(如氨力农)、钙增敏剂(左西孟旦)和亚甲蓝等药物治疗CCBs中毒患者^[39]。但上述治疗方法有效性和安全性的临床资料较少，尚需要进一步研究完善。胰高血糖素曾被认为是治疗CCBs中毒的主要药物，其机制为通过增加心肌细胞的cAMP产生发挥正性肌力和正性频率作用^[9]。但临床报道胰高血糖素治疗CCBs的中毒效果不一致，且使用初期有呕吐等不良反应，患者误吸风险增加，目前不推荐使用^[6]。

3 小结

随着对CCBs中毒的毒理认识的不断深入，救治方案也不断更新。既往认为有效的胰高血糖素治疗目前已不被推荐使用。药物治疗从仅应用钙剂、血管收缩剂到目前补充了静脉注射大剂量胰岛素、脂肪乳剂等方案。加之心脏起搏器和静脉-动脉体外膜氧合等物理治疗手段的多样化，使CCBs中毒患者临床疗效不断提高。磷酸二酯酶抑制剂(如氨力农)、钙增敏剂(左西孟旦)等新药物也被提出，但其疗效尚需要进一步研究评价。随着研究的深入及治疗方法的不断更新，中重度CCBs中毒患者的预后将有所改善。

参考文献（略）