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脂肪乳剂在心血管系统药物中毒救治中的研究进展

时间:2018-11-16 17:17来源:中华急诊医学杂志201 作者:安旭生 张劲松 点击:
心血管系统药物是临床常用药,中毒危害大,可出现顽固性休克及心脏骤停。过去脂肪乳剂主要用于脂溶性局麻药中毒的解毒,近年来脂肪乳剂用于心血管系统药物中毒方面的研究及临

药物中毒逐年增多,2016年一项荟萃分析显示药物中毒已成为我国急性中毒的主要原因[1],其中心血管系统药物中毒易出现顽固性休克、心脏骤停而危及生命,引起越来越多的关注。2015年国际心肺复苏指南推荐脂肪乳剂用于局麻药中毒及复苏失败的其他药物中毒的治疗[2](证据级别Ⅱb)。近年来关于脂肪乳剂用于心血管系统药物中毒的相关研究报道逐渐增多,本文就脂肪乳剂在心血管系统药物中毒救治中的研究现状综述如下。

1 背景

心血管系统疾病发病率高,针对心血管系统疾病的用药也越来越普遍,美国中毒控制中心数据显示心血管系统药物中毒在所有药物中毒中排第四位,但其病死率为13.3%,占据第二位[3]。心血管系统药物中毒多无特效解毒剂,治疗效果欠佳,严重时需血液净化治疗[4]。1998年,Weinberg等[5]首次在动物实验中发现预先给予脂肪乳剂能增加诱发大鼠心搏停止的布比卡因剂量,同时脂肪乳剂在布比卡因诱导心搏停止的复苏中能明显提高大鼠心肺复苏的成功率。随后出现一系列关于脂肪乳剂用于临床药物中毒治疗的病案报道:Cave等[6]报道了多中心联合登记的48例脂肪乳剂解毒的病例,主要用于局麻药、钙离子拮抗剂、β受体阻滞剂、抗抑郁药等中毒,其中成功救治45例;Cao等[7]统计了2006-2014年103例脂肪乳剂解毒病例,总的有效率约85%,其中心血管系统药物中毒有效率约84%。这些给心血管系统药物中毒的治疗带来希望。

2 脂肪乳剂解毒机制

脂肪乳剂的解毒机制目前尚不确切。根据现有研究资料,可能的解毒机制有以下几种。

2.1 脂质池理论

Weinberg对于脂肪乳剂能够解毒这一现象解释为“脂质池”效应。即脂肪乳在血液循环中营造了相对独立的“脂质环境”,使脂溶性药物隔离在其中,静滴脂肪乳增加中毒药物分布容积,促使脂溶性药物从组织释放入血,组织中药物浓度下降,进而减轻药物中毒症状[5]。2016年Kryshtal等[8]在体外实验中发现脂肪乳剂能够降低人血清中游离维拉帕米的浓度,并逆转维拉帕米引起的心肌细胞收缩功能受损,这进一步证实了脂质池理论。但Stehr等[9]对离体大鼠心脏的研究发现,血浆脂肪乳剂浓度在不足以产生脂质池效应的情况下,仍能逆转左旋布比卡因导致的心肌收缩抑制,故单纯以“脂质池”机制解释存在缺陷。

2.2 脂肪酸代谢理论

药物中毒常导致心肌能量供应障碍,进而影响心脏功能,脂肪乳进入血液循环后分解为脂肪酸,为心肌细胞提供能量底物,改善心脏功能。Louchami等[10]观察到补充鱼油脂肪乳能增加线粒体β-氧化的底物ω-3脂肪酸,使ATP合成增加,恢复被抑制的Na+-K+-ATP酶活性,并阻止布比卡因对心肌细胞的抑制作用, 改善心肌收缩力。Partownavid等[11]在大鼠动物实验中发现,预先加入脂肪酸氧化抑制剂,脂肪乳解救大鼠布比卡因中毒导致心脏骤停的成功率明显下降,复苏后心脏功能下降,且呈剂量相关性,这从侧面反映脂肪酸在中毒心肌功能恢复中的作用。

2.3 直接强心作用

Udelsmann和Melo[12]在猪体外实验中给予解毒剂量的脂肪乳剂静脉输注,发现明显的血压升高,特别是肺动脉压力和血管阻力增高。Michael等[13]在大鼠及大鼠离体心脏模型实验中发现脂肪乳剂输注能快速增加心脏的收缩和舒张功能。Stehr等[9]在大鼠离体心脏研究证明,输入9mg/L脂质时有正性肌力作用,并可以逆转左旋布比卡因诱导的心脏抑制,血浆脂质浓度只有达到500mg/L时才能明显改变血浆中左旋布比卡因的浓度。脂肪乳剂增加心肌细胞脂肪酸浓度,增加ATP合成,且还能增加心肌细胞内钙水平,这些机制也可能与其增强心肌收缩力有关[14]

2.4 调节离子通道活性
脂肪酸能够影响细胞膜钠离子及钙离子通道的功能,在体外心肌细胞模型研究中发现,脂肪乳剂直接作用于钙通道引起钙离子内流[14]。在通常情况下,心肌缺血时细胞内钙浓度增加,对心肌产生有害作用,然而在钙通道阻滞剂中毒致心功能抑制时,这种心肌细胞内钙浓度的增加却可能增强心肌功能。另一方面,Mottram等[15]研究发现脂肪酸与细胞膜钠通道特定位点结合,影响膜的流动性,干扰布比卡因与钠通道的结合,从而减轻其对钠通道的阻滞作用。
3 在心血管系统药物中毒中的应用
3.1 钙离子拮抗剂

维拉帕米中毒时病死率高,Tebbutt等[16]首先报道在大鼠维拉帕米中毒模型中,脂肪乳剂的输注延长了其存活时间,也使药物的半数致死剂量增加;Bania等[17]在狗严重维拉帕米中毒模型研究中发现,较标准心肺复苏组,加脂肪乳剂明显增加狗的平均动脉压和生存率;2016年Kryshtal等[8]在体外实验中发现,在维拉帕米持续存在下,脂肪乳剂能够逆转持心肌细胞功能损害。临床上也报道了多例脂肪乳剂成功救治维拉帕米中毒患者的案例[18-20]。还有一例维拉帕米中毒导致患者循环衰竭,难以建立静脉通路,予以骨髓腔内注射脂肪乳剂抢救成功[21]

地尔硫艹卓在临床应用非常广泛,Bologa等[22]报道了一例服用5.6g地尔硫艹卓自杀的患者,常规洗胃、补液、血管活性药物等治疗后仍难以维持循环,使用脂肪乳剂治疗后血流动力学趋于稳定,还有两例联合脂肪乳剂和大剂量胰岛素疗法成功救治地尔硫艹卓 的病例[23-24]。目前尚无关于脂肪乳治疗地尔硫艹卓中毒的实验研究报道,因此有必要在实验中进一步阐述脂肪乳剂在地尔硫艹卓中毒救治中的作用。
氨氯地平属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂,Meaney等[25]报道了一例常规治疗病情恶化的氨氯地平中毒患者,经过脂肪溶剂治疗后病情好转。但同属于二氢吡啶类钙离子拮抗剂的硝苯地平,其中毒模型的动物实验结果却为阴性[26]
3.2 β受体阻滞剂

关于脂肪乳剂与普萘洛尔中毒的研究较多。2006年Cave等[27]发现使用脂肪乳剂预处理大鼠,可使普萘洛尔中毒导致的心率减慢和QRS波增宽均明显减轻,随后又证实了脂肪乳剂对普萘洛尔所致的低血压有改善作用[28]。说明脂肪乳剂对于普萘洛尔过量造成的中毒有一定的逆转作用。但进一步动物实验发现葡萄糖加大剂量胰岛素治疗对于提高中毒动物心率和血压的效果优于脂肪乳剂[29]。2010年Dean等[30]报道了一例脂肪乳剂输注缓解了口服普萘洛尔中毒引起的休克、心率减慢症状。2016年Thompson等[31]报道了一例7个月大的婴儿误服普萘洛尔,使用脂肪乳剂联合大剂量胰岛素疗法成功挽救了患儿。至今已报道了两例脂肪乳救治美托洛尔中毒的病例:一例为口服10g美托洛尔的自杀患者,应用脂肪乳联合体外膜肺氧合、大剂量胰岛素疗法救治成功[32];另外一例口服约7.5g美托洛尔,脂肪乳剂联合大剂量胰岛素疗法也成功救治[33]。但在动物实验中却发现脂肪乳剂不能改善兔美托洛尔中毒引起的血压下降和心率减慢,这可能与美托洛尔脂溶性相对较低有关[34]在阿替洛尔中毒兔模型中研究发现,与生理盐水组相比,脂肪乳剂能更早促进血压恢复[35]。目前尚无脂肪乳救治阿替洛尔中毒病例报道。

3.3 其他心血管系统药物

地高辛属于洋地黄类药物,2016年Yurtlu等[36]在大鼠模型研究中发现,脂肪乳剂预处理可以延长开始输注地高辛至大鼠心搏骤停的时间,同时增加了引起心搏骤停的地高辛累积用量。提示脂肪乳能够拮抗地高辛的心脏毒性作用。

利多卡因是常用的局麻药,同时也是Ⅰb类抗心律失常药物,利多卡因中毒可出现心率减慢、房室传导阻滞,甚至心搏停止,Dix等[37]第一次报道使用脂肪乳剂成功抢救利多卡因导致心脏骤停的病例。最近Tierney等[38]又报道了一例脂肪乳剂用于利多卡因中毒导致心搏停止复苏成功的案例。Shih等[39]救治了一例尿毒症患者使用利多卡因和布比卡因局麻时出现心搏减慢、血压下降,常规治疗无效,使用脂肪乳剂治疗后心率及血压恢复。Diaz等[40]使用脂肪乳剂逆转了利多卡因引起的神经系统症状。

普罗帕酮是Ⅰc类抗心律失常药,常用于室上性及室性心律失常,Tusscher等[41]报道一例服用30粒普罗帕酮自杀的患者出现心脏骤停,常规心肺复苏后出现顽固性休克、宽QRS波形,使用脂肪乳剂救治后休克改善,QRS波形变窄。Jacob等[42]报道了另一例使用脂肪乳剂成功救治普罗帕酮中毒的病例。

氟卡尼也是Ⅰc类抗心律失常药,临床报道了两例应用脂肪乳治疗氟卡尼中毒成功的案例[43-44],但Cave等[45]在兔氟卡尼中毒模型研究中发现,脂肪乳剂治疗氟卡尼中毒的疗效与碳酸氢钠对照组差异无统计学意义。

胺碘酮是临床常用的广谱抗心律失常药,脂溶性高,Niiya等[46]在猪胺碘酮中毒模型研究中发现,预先给予脂肪乳剂输注,可以明显升高血浆中胺碘酮浓度,而且无明显血压下降,对照组血浆中胺碘酮升高缓慢并伴有平均动脉压下降。最新的研究发现脂肪溶剂能够改善猪胺碘酮中毒导致的低血压[47],但目前尚无脂肪乳剂用于胺碘酮中毒的临床病例报道。今后在临床上遇到胺碘酮中毒患者,可以考虑脂肪乳剂输注并关注治疗效果。

4 脂肪乳剂用于解毒治疗的用药方案

脂肪乳剂初期用于局麻药中毒的治疗,随着研究进展及临床病例的报道,脂肪乳越来越广泛用于其他脂溶性药物中毒,治疗方案也与局麻药中毒有所不同,目前尚无明确的指针和统一的治疗方案。

2015年心肺复苏指南推荐,脂肪乳剂用于局麻药及其他脂溶性药物中毒的复苏方案如下:首先给予1.5mL/kg的20%脂肪乳负荷量静脉推注,不少于1min,然后以0.25mL/(kg·min)的速度持续输注30~60min,最大剂量不超过10mL/kg,如果循环难以维持,可反复给予负荷量1~2次[2]输注脂肪乳剂量过大时可引起严重的不良反应,结合脂肪乳剂用于口服脂溶性药物中毒的用药指导[48],2016年美国医学毒理协会推荐了脂肪乳剂用于解毒的最新方案,当脂溶性药物中毒导致血流动力学不稳定时,考虑使用脂肪乳剂进行救治,具体方案:①首剂给予1.5mL/kg的20%脂肪乳,给药时间大于2~3min,如果没有反应可重复一次;②然后以0.25mL/(kg·min) 的速度持续推注,3min后评估疗效,如果疗效明显,剂量调整为0.025mL/(kg·min) 的速度持续推注,至少每15min观察一次血压、心率及其他血流动力学参数;③如果以0.025mL/(kg·min)的速度推注时再次出现循环不稳定时,可增加为0.25mL/(kg·min)的速度持续推注,严重时可再次予以负荷量推注[49]

目前暂无脂肪乳剂用于治疗心血管系统药物中毒的统一方案,临床报道上应用较多的方案是首先给予100mL的20%脂肪乳负荷量,然后以0.5mL/(kg·min) 的速度持续输注直到症状改善[18-19],随着临床应用的增加,脂肪乳剂在心血管药物中毒的方法及用量将进一步得到完善。

5 脂肪乳剂用于解毒治疗的不良反应

脂肪乳剂作为肠外营养长期使用的不良反应目前比较清楚。随着脂肪乳剂在药物中毒解毒方面应用的病例报道增多,短期大量使用脂肪乳剂解毒也出现了少数不良反应的报道。

5.1 一般不良反应

用于肠外营养支持时,脂肪乳剂输注最常见的不良反应为过敏反应,其他罕见不良反应有高脂血症、脂肪超载综合征、血栓栓塞、胰腺炎、急性肺损伤等。

5.2 用于解毒治疗的不良反应

脂肪乳剂用于解毒治疗的不良反应报道较多的是脂血症干扰实验室检测[50],个别报道胰腺炎[51]、急性呼吸窘迫综合征[52]等不良反应,随着体外膜肺技术在中毒治疗中应用增加[53],还有报道脂肪乳剂堵塞体外膜肺氧合管路[54]。鉴于这些不良反应,临床上要把握使用脂肪乳剂解毒的适应症,充分评估风险与收益,同时要密切监测,警惕不良反应的发生。

6 展望

脂肪乳剂作为解毒剂应用已有近二十年历史,但在心血管系统药物中毒的临床应用仍然处于初始阶段。解毒机制尚不确切,临床资料还很匮乏,本文总结了脂肪乳剂在心血管系统药物中毒的研究及临床应用状况,今后的基础研究还需深入地阐明其确切机制,寻求最佳的剂型和给药方案,减少不良反应,同时需要临床随机对照试验去进一步证实其疗效,也需要更丰富的临床资料来验证其有效性,以利于该治疗方法的推广。

参考文献(略)

文章来自:安旭生, 张劲松. 脂肪乳剂在心血管系统药物中毒救治中的研究进展[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(12).

DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.12.029


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