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急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）在ICU中的发病率很高，随着病情的进展，连续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）可能会成为其治疗的最后的壁垒，但病死率仍可高达45%~70%[1-4]。一直以来，为了降低病死率，CRRT开始时机成为研究的重点，虽研究结论和意见尚不统一，但已初见成效[5-7]。相对来说，CRRT停机时机则长久处于空白，仅有少量研究触碰其神秘面纱的一隅[8]，难道是停机时机不重要吗？不是的，已有研究指出，CRRT的应用，给患者守来云开见月明的希望的同时，伴随着的月之暗面同样不可忽视：延长患者肾脏衰竭的时间，阻碍患者肾功能最终的恢复，带来导管相关感染的并发症，抗凝剂导致的出血等等[9-10]。此外，CRRT还能清除很多重要物质：利于肾小管修复的生长因子、抗生素的部分浓度、营养成分等[11-12]。同时，CRRT带来的花费问题同样不可忽视[13]。因此，探索合适的指导CRRT停机时机的指标至关重要。 1 尿量预测脱机 在一项被称为BEST的研究中（前瞻性、多国家、多中心），Uchino等[14]从国际层面对AKI进行了较为全面的阐述，并指出：少尿和无尿，是开始行CRRT治疗的主要原因，占比高达70.2%。而另一项回顾性观察研究显示，304例手术后发生AKI的患者接受肾脏替代治疗（renal replacement therapy, RRT)间歇性血液透析（intermittent hemodialysis, IHD），30d内再次开始RRT的独立预测因子包括：少尿和其他几个因素[15]。似乎，尿量看起来是一个预测能停止RRT非常重要的因素。 同样是基于BEST研究，Uchino等[16]对CRT停机因素进行了探索，纳入了23个国家54个ICU中一年多的相关数据，而其对停机成功的定义为：停用RRT后7d未再上机。最终，成功停止CRRT的多变量模型显示，最重要的变量是尿量：尿量预测成功停止CRRT的ROC曲线下面积（AUC）为0.808。对于不使用利尿剂的患者，尿量在436mL/d有最高的敏感度和特异度。而接受利尿剂的患者，尿量在2330mL/d时，敏感度和特异度以及阳性预测值是最高的。而在Bouman等[17]的研究中，当尿量开始恢复并且稳定在60 mL/h以上时允许停机，但是研究中并没有提出关于预测CRRT停机的最佳尿量参数。在另一项单中心研究中，Aniort等[18]探索了预测IHD患者停机的指征，发现尿量大于8.5mL/（kg·d）时，能预测IHD患者停机。 但Viallet等[19]研究纳入54例尝试脱机的AKI患者，26例患者成功脱机，但成功组和失败组相对比，24h尿量差异无统计学意义（2300mL vs 1900mL, P=0.052）。 利尿剂对患者的尿量存在影响，但应用利尿剂并不能促进肾脏功能的恢复，或者缩短肾衰竭的持续时间[20]。Uchino等[16]研究中指出，应用利尿剂后虽然患者尿量明显增加，但其对停用CRT的预测价值却有所下降，因为应用利尿剂不增加肾小球滤过率，尽管如此，当应用利尿剂时，如果尿量大于2300mL/d，CRT停机成功的可能性大于80%。 2 肌酐预测脱机 血肌酐在KDIGO指南中，是AKI患者分期的指标，在CRRT的开始时机中有着重要的应用[6]。而在几项研究中，其对指导CRRT的停用，同样有一定的意义。2009年Uchino等[16]发表的研究，对313例成功脱机的患者进行分析发现，血肌酐是预测脱机很好的指标，AUC为0.635。虽然Uchino的研究认为肌酐能预测脱机，但其AUC较小，可能是因为血肌酐会随着治疗本身有所下降，并且血肌酐值与肾脏功能恢复并不相关。此研究结果与2008年Wu等[15]发表的研究并不一致。在Wu等[15]的研究中，探索了再次行RRT的危险因素，包括CRRT治疗的时间、SOFA评分、少尿、高龄，而血肌酐对再次行RRT无影响。 相比之下，尿肌酐预测脱机的作用同样不容忽视。在2016年Viallet等[19]纳入了54例尝试脱机的患者，对影响停机的因素进行了探索，在其研究中，成功脱机定义为停用CRRT后15d仍无需上机的，最终对26例成功脱机的患者进行分析示，24h尿肌酐是很好的预测脱机的指标，其AUC为0.86，当24h尿肌酐≥5.2mmol/L时，约84%的患者可能脱机成功。 3 尿素预测脱机 每日尿素排泄量是由血清尿素浓度、肾小球滤过率、肾小管对尿素的重吸收共同决定的，尿素可以自由地通过肾小球，约50%在外髓被重吸收，然后在内髓进行分泌，这个循环使尿素在髓质内产生了一个浓度梯度，而这个梯度可以引起水和电解质的转运，从而对尿产生影响[21]。因此，尿素清除增加，需要肾小管细胞完整性的恢复，需要尿液浓缩功能的恢复。这些数据都表明，每日尿素清除，是AKI患者肾脏恢复较早的一个指标。正是基于以上的考虑，Aniort等[18]对67例IHD患者的脱机进行了探索，最终发现，尿液中尿素浓度大于148mmol/L，以及尿素清除大于1.35mmol/（kg·d）可以预测IHD脱机，且尿素清除AUC明显大于尿素的AUC，所以，相比之下，尿素清除的预测效果最佳。虽然此项研究是对行IHD治疗患者停机的探索，但IHD通常是RRT脱机的一个过渡方式，所以对于CRRT来说，尿素清除同样可以适用。 4 残余肾功能预测脱机 行CRRT治疗的患者，肾脏功能可能并未完全丧失，或者在治疗过程中，肾脏功能逐渐恢复，这就涉及到另一个不容忽视的重要方面：残余肾功能。而这种功能，对停止CRRT来讲，至关重要，幸运的是，残余肾功能可以通过测量肌酐清除率等方式进行评估[22]。 尿量和肌酐是很好的预测停机的指标，而肌酐清除率，刚好联合了两个因素，所以测量残余肾功能，则可能成为指引CRRT的停机的重要部分[23]。在2012年发表的KDIGO指南中提到，一项小样本回顾性研究显示，肌酐清除率（24h测量）>15mL/min可以成功停止CRRT（指停止后至少14d不再需要进行CRRT），但是这个结论需要更多前瞻性研究来支持[24]。有研究指出，虽然测量24h肌酐清除率来评估肾功能应用广泛，但是此方法需要收集24h尿量，实施起来较为笨重，且需要较为稳定的肾功能，对重症患者来说可能不太适合[25]。 而Herrera-Gutiérrez等[26]的研究结果刚好解决了这种困扰，他们纳入了ICU中359例患者，探索了2h、24h肌酐清除率之间的相关性，最终得出结论：与24h肌酐清除率相比，2h肌酐清除率是其非常好的替代指标，即使在患者病情不平稳甚至是应用利尿剂的情况下。除此之外，其他几个研究也得出相似的结论[27-29]。而Frohlich等[30]则第一次将2h肌酐清除率用于指导CRRT停机，纳入了1127例患者，并得出结论，2h肌酐清除率达23mL/min，对指导停机有很高的敏感度、特异度、准确性（停用CRRT达7d），并且和尿量、肌酐、年龄相比，是更好的预测指标。更有研究探索了4h、8h、12h肌酐清除率的意义[28, 31]，但总体来讲，2h肌酐清除率操作更简便，能够准确反映残余肾功能，可以指导CRRT的相关治疗。 需要指出的是，收集尿量会增加很多临床工作，并且并不方便，所以有不同的研究应用其他的标志物来评估残余肾功能，如胱抑素C（Cystatin C）、β2M、βTP等，操作相对简单，并初见成效[32]。就胱抑素C而言，它是低相对分子质量蛋白，其产生不受性别、年龄、体质量、肌肉质量等因素影响，且能够被肾小球滤过后清除，其在血浆中浓度可以用于评估肾脏功能，与肌酐相比更加敏感[33]。有研究探索了胱抑素C在IHD及连续性静脉-静脉血液透析滤过（continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF）中不会被清除[34-35]，对于重症患者而言，接受连续性静脉-静脉血液滤过（continuous venovenous haemofiltration, CVVH）治疗更为常见，所以Baas等[36]对18例接受CVVH治疗的患者进行了数据收集，结果表明，在CVVH过程中，胱抑素C能够被清除，但是清除部分小于30%，对血清中胱抑素C浓度的影响不大，所以胱抑素C能够在CVVH模式中对残余肾功能进行监测。但是，此项研究中，超滤率设定为2L/h，如果超滤率增加，那对胱抑素C的清除同样会增加，血清中的浓度则可能受到影响，所以仍需进一步研究进行探索。 5 其他标志物能否预测停机 正如有研究指出，肌酐、尿素、尿量这些常见的指标，受诸多因素影响，不能很好的预测肾损伤的预后，不能及时反映肾功能的恢复，以及是否需要行RRT治疗[37-38]。而肾损伤的其他标志物正逐渐进入人们的视野[6, 39]。第十届ADQI会议指出，肾脏标志物可以细分为功能性和损伤性，功能性指标包括：血肌酐、尿量、胱抑素C；损伤性指标包括：中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白（neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）、肝脂肪酸结合蛋白（liver fatty acid binding protein, L-FABP）、白介素-18（interleukin, IL-18）等，而损伤性指标变化比功能性要早[40]。既然这些标志物，与传统标志物相比，更具敏感度、特异度，并与AKI的发展和病理生理机制相关[36]，且已经在肾损伤及开展CRRT时机中大显身手，那它们在肾脏恢复及停机的指导中是否也可以一展拳脚呢? 很多研究致力于应用NGAL进行AKI的早期诊断[41-43]，但也有部分研究着眼于应用NGAL作为预后判断的指标[44-45]。在Srisawat等[46]的研究中，第14天尿中NAGAL浓度的进行性下降与肾脏恢复率更高相关。Moon等[47]的研究显示，与肌酐相比，尿NAGL是更好更早地预测肾脏恢复的指标。而NGAL能预测肾脏恢复的研究还有很多[48-49]。 除了可以用于监测残余肾功能[36]。胱抑素C同时也是一个早期有效反映肾损伤的标志物[50]，并与肾脏功能恢复的过程密切相关，较高浓度的胱抑素C预示肾脏恢复较差[51]。 肝细胞生长因子（hepatocyte growth factor, HGF），与肾小管上皮细胞再生相关[52]，于Srisawat等[46]的研究中，在第14天，尿中HGF的下降和肾脏恢复率更高相关。 新兴标志物种类繁多，虽然也有不同意见的声音发出[53]，但整体来讲，这些标志物在不同程度上可以预测肾脏功能的恢复，似乎也为最终停机提供了很好的方向，可目前对于标志物指导停机的研究还是较少，所以需要更多强有力的方案去探索。 6 结语 如果说CRRT的应用，是患者生存下去的希望，那CRRT的停机，则是患者生活下去的曙光。但停机远比上机纷繁复杂，临床医生需要考虑也不仅仅是某个指标的变化，还要考虑容量的管理、内环境的稳定、溶质的清除等多种因素。未来关于CRRT停机的探索，医路漫漫而修远。 利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突 参考文献（略） 文章来自：王迎鑫,吴佳骞,董文静,于占彪.行连续性血液净化治疗的急性肾损伤患者何时停机.中华急诊医学杂志,2020,29(3):433-437.
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