天使之伞--农药中毒急救网移动版

解毒剂(antidote)一词来源于希腊语中的“antididonai”，意为“given against”，中文涵义为作用相互抵消。从相生相克辩证思维的角度，每种毒物都应有相应的拮抗剂。但现实与此相去甚远，可供临床使用的解毒剂也仅数十种而已。随着认识的加深，一些传统药物作为解毒剂的新作用被挖掘，新的解毒剂也在不断研发，这为临床急性中毒的治疗提供了有力的武器。虽然急性中毒临床常见，就具体中毒的毒物品种而言，解毒剂的使用还是存在着一些值得关注的问题，如解毒剂的使用需掌握其适应证、时机、剂量、疗程、不良反应等方面的知识，临床医生由于实践的不足，使用能力方面存在差异。此外，解毒剂储备机制不健全也影响着解毒剂及时和合理地使用。因此有必要加深认识用好解毒剂。

1 结合临床应用分类解毒剂

解毒剂是指能终止或控制毒物对机体损害的一类药物。根据这一解释，从临床实际应用的角度，笔者曾提出将现有的解毒剂分为三类^[1]。第一类是指对某些特定毒物中毒有效的解毒剂，可称之为“特殊解毒剂”。这部分解毒剂的作用机制不尽相同，有些是直接拮抗中毒效应，如氟马西尼治疗苯二氮卓类药物中毒，称其为“拮抗剂”则更能突出“治本”的特点。有些则是缓解中毒症状，即所谓的“治标”，如阿托品通过竞争性受体结合而减轻有机磷中毒引起的M受体中毒症状。这类解毒剂有十余种，包括重金属解毒剂、氰化物解毒剂以及特异性的蛇毒抗血清，肉毒抗血清等生物制剂。第二类是指对于某些中毒有明确的治疗效果，但是作用机制并不是针对毒物本身或者机制尚不明确的一类解毒剂，称之为“有效解毒剂”。如维生素K₁治疗抗凝血杀鼠剂中毒，静脉型水飞蓟素和乙酰半胱氨酸治疗肝损型蘑菇中毒等。这类药物还包括脂肪乳、胰高血糖素、美蓝等。第三类解毒剂可以非选择性地减轻中毒引起的炎症反应综合征、过氧化损伤，临床常用于治疗多种毒物中毒，并有一定的疗效，如活性炭、维生素C、维生素B6、糖皮质激素、还原性谷胱甘肽、氧气等，又称之为“通用解毒剂”。这些药物在使用剂量和疗程方面往往未有统一的规范。虽然这样的分类不够完善，但在临床实践中，对于解毒剂的理解和认识有一定作用。

2 解毒剂使用中需要的关注

由于中毒临床的特殊性和伦理学的原因，现有的解毒剂大都缺乏高证据等级临床研究，其应用主要依据临床病案总结、动物实验数据、专家经验以及近年来的共识。而使用是否合适、利弊的权衡、剂量的个体化、如何面对不良反应、用药时机等方面都值得进一步深思。迄今为止，国内外临床尚无切实可行的解决方法。现从近期两种关注度较高的解毒剂来阐述该观点。

乙酰半胱氨酸(N-acetylcysteine,NAC)近年来作为中毒性肝损伤的解毒剂已被国内外学者所重视。它有口服和静脉两种剂型，要求在对乙酰氨基酚中毒后8~10 h内给药；两种剂型对治疗对乙酰氨基酚中毒的肝损伤同样有效。2011年，NAC注射剂型才在美国上市用于治疗对乙酰氨基酚中毒。近年，国内也已有静脉剂型生产并上市。2011年美国肝病学会的急性肝衰竭治疗共识^[2]、2014年美国胃肠病学会的特异质型药物性肝损伤指南^[3]都推荐该药用于药物及毒蕈引起的肝损伤，2015年中华医学会肝病学分会的药物性肝损伤诊治指南^[4]也推荐NAC用于重型急性肝衰竭患者。推荐用于急性中毒的治疗方案^[5]为：①21 h静脉治疗方案 成人21 h的NAC 总量为 300 mg/kg。起始负荷量 150 mg/kg NAC加入5%葡萄糖注射液200 mL中静滴1 h,随后50 mg/kg NAC加入5%葡萄糖注射液500 mL中静滴 4 h,最后100 mg/kg NAC加入5%葡萄糖注射液1 000 mL中静滴16 h。②72 h口服治疗方案 总量为 1 330 mg/kg，首次负荷量 140 mg/kg；4 h后按 70 mg/kg口服，每 4h1 次,共口服17次。其口服剂型作为祛痰剂使用时，日剂量为1.2 g；而用于药物及毒蕈引起的急性肝衰竭治疗时，成人患者第一个24 h的口服和静脉剂量分别为28 g、15 g，是祛痰剂量的23倍和12.5倍。且在治疗剂量时，不同剂型的不良反应也存在差异^[5](表 1)。口服剂型更容易出现恶心、呕吐，而呕吐会影响药物的生物利用度；静脉剂型最常见的不良反应为过敏，严重者出现低血压、甚至死亡。但是，在救治急性中毒时，无疑静脉剂型具有更大的优势，更适用重症中毒和不能耐受口服的患者。为减少相关不良反应，已有学者研究新的给药方案^[6]。

脂肪乳最初的适应证是肠外营养，有10%、20%、30%等不同浓度的静脉剂型。成人每日最大推荐剂量为3 g/kg，以此计算20%脂肪乳每天最大剂量为600 mL。起始剂量5~10滴/min，0.5 h后再逐渐增至10~20滴/min；20%脂肪乳250 mL的输注时间不少于2.5 h，30%脂肪乳250 mL的输注时间不少于4 h。近年来，脂肪乳用于局麻药和其他脂溶性药物中毒的治疗及复苏，已为临床所熟知。而在不同浓度的剂型方面，相关指南提及的脂肪乳浓度为20%。2016年，美国临床毒理学会、欧洲毒物中心和临床毒理学会等6个学会组成的脂肪乳工作组发布了脂肪乳治疗中毒的专家共识^[7]，分别指出了布比卡因、阿米替林、安非他酮、钙拮抗剂、可卡因、苯海拉明、拉莫三嗪、马拉硫磷等不同毒物中毒后，在复苏、病危和非病危等三种不同程度病情时是否推荐或建议使用脂肪乳；该共识还提出了非脂溶性β-阻滞剂中毒时，是否推荐或建议使用脂肪乳。用于复苏^[8]和血流动力学不稳定^[9]的药物中毒时，脂肪乳需要在数分钟内静脉推注予负荷量(1.5 mL/kg，50 kg成人即75 mL)，继以小剂量维持[0.25 mL/(kg·min)，50 kg成人30 min即375 mL]；第1小时最大剂量 10 mL/kg(50 kg成人即500 mL)，其剂量和用法明显有别于作为肠外营养。有关脂肪乳静脉使用的不良反应报道如急性肾损伤、ARDS、高敏反应、脂肪栓塞、胰腺炎等^[10]，多来自作为肠外使用的报道，这些不良反应虽然发生率不高，但较为严重。而其作为解毒剂时，短时间内超常规剂量给药后的不良反应，还有待进一步观察。此外，中毒危重状态下不良反应的发现和判断亦存在较大的困难。

急性中毒是具有地域和时代特征的疾病，随着毒物的演变，解毒剂的品种也在不断的更新。目前，氰化物中毒可推荐的解毒剂方案有三种：三药组合方案(亚硝酸戊酯、亚硝酸钠、硫代硫酸钠)，两药组合方案(美蓝、硫代硫酸钠)，单药方案(维生素B_12a)^[11]。其中三药组合是经典的治疗方案，国外通常以氰化物解毒包(cyanide antidote package)的方式储备，一旦需要，三药可同时提供。而我国在此方面存在较大的不足，不能满足临床急救的需求。而维生素B_12a的使用国内尚无报道。

此外，在临床急性中毒的救治中，面对大量的中毒患者，还要积极地关注国内外解毒剂的研究进展，如目前临床使用的4种新型非维生素K₁拮抗口服抗凝药(non-vitaminKantagonist oral anticoagulants，NOACs)，包括直接凝血酶抑制剂达比加群、Xa因子抑制剂利伐沙班、阿哌沙班和依度沙班。与此同时NOACs的拮抗剂如Idarucizumab、Andexanetalfa和Ciraparantag也在不断研发中。2015年10月，FDA已批准人单克隆抗体片段Idarucizumab^[12](商品名为Praxbind)上市,它与达比加群的亲和力为凝血酶的350倍，竞争性阻碍达比加群与凝血酶的结合。此外，还有些学者尝试烟碱受体拮抗剂和β-受体激动剂治疗有机磷中毒^[13]，大剂量胰岛素和脂肪乳治疗钙离子受体拮抗剂和β-受体阻滞剂所致的中毒性心源性休克^[14]。

3 熟练掌握常用解毒剂的临床应用

我国临床急性中毒的救治，目前大多由综合性医院的急诊医师承担，这些临床医师大多未经过系统的中毒临床学培训，相应的毒理学、解毒剂的药理学和药物代谢动力学知识均相对缺乏。江苏省曾对综合医院急诊中毒救治能力进行过调查，在定义中毒救治专业人员的标准时较为困惑，当时设定为从事急诊工作5年以上，并发表过临床中毒救治相关论文一篇及以上。如此可见在中毒救治专业人才方面的匮乏。就为数不多的流行病学数据可知，我国常用的解毒剂有阿托品、长托宁、肟复能剂、氟马西尼、乙酰半胱氨酸、纳洛酮、治疗性抗体和维生素(维生素B₆、维生素K₁)，美蓝、氰化物解毒剂等，急诊临床医师应熟练掌握这些药物在急性中毒时的应用。对于不常用的解毒剂，要咨询临床中毒学家，注意经验的积累。同时，相关机构应该组织培训这部分知识，将中毒救治切实作为急诊科亚专业来建设，要有相对固定的人员，专门从事临床中毒的救治，培养真正的临床中毒救治专家，提高用药的合理性。

综上所述，应积极开展我国中毒流行病学调查，掌握常用解毒剂的适应证、使用方法，关注使用过程不良反应的监测，在实践中不断积累经验，结合病情灵活应用。同时加强人才培养和健全解毒剂储备的体系，为提高中毒的救治水平而努力。