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• 恶性肿瘤

• 肺部病变

• 中枢神经病变。

在临床实践中，低钠血症的病因往往是多因素的，在单次发生的治疗过程中，可能需要对治疗方法进行调整优化。因此，定期重新评估临床状态和生化非常重要，同时要警惕潜在病因，这些因素在治疗过程中可能会变得更加明显。

在没有需要紧急干预的严重症状的情况下，液体限制(FR)在当前指南中被广泛认可为SIAD的一线治疗，但在FR不成功的情况下(约有一半的病例出现这种情况)，二线治疗存在相当大的争议。

本系列回顾

• SIAD的流行病学

• 病理生理学

• 鉴别诊断

• 总结了FR以外的治疗方案的近期证据，重点是托伐普坦、尿素和钠-葡萄糖共转运体2抑制剂。

系列前述内容可见：

• 临床实践 l 2023急慢性低钠血症临床后果：相关并发症（O）**

• 临床实践 l 2023抗利尿不当综合征(SIAD)：病理生理和机制（全/O）**
  

本部分主要涉及急症的快速评估和治疗，这是难点。

有关SIAD相关进展和更细节的内容：

• 临床进展 l 2023SGLT2i能否用于SIADH纠正低血钠？
  

• 临诊应对 l 2022低钠血症和抗利尿不当综合征(SIAD)（全文）**
  

• WE14笔记 l 2020抗利尿不当综合征/SIAD和其他低渗性疾病治疗**

陈康

临床实践 l 2023

严重低钠血症的急诊处理

编译/陈康

低钠血症的初始治疗包括评估神经系统症状和体征，以确定是否是需要使用高渗盐水紧急治疗重度低钠血症（图1）。重度低钠血症可能导致脑水肿，从而导致癫痫发作、昏迷或死亡。

急性重度低钠血症

急性重度低渗性低钠血症属于医疗急症。由于水渗透流入大脑，可导致脑水肿，导致受限颅骨内ICP升高，以及潜在的脑疝和死亡(参见图2)【Front Horm Res. 2019;52:36-48】。

图2 低钠血症急性发生与慢性发生发展示意图

指征即将发生的不良结果的“严重”症状可能包括呕吐、癫痫发作、嗜睡(GCS评分< 8)、昏迷或ICP(库欣反射)增加的心肺表现，如心动过缓、脉压增宽和呼吸不规则【NEJM. 1986;314(24):1529-1535】。严重症状的存在需要紧急干预，参见“严重低钠血症的紧急处理”部分其它内容。在此之前可能出现的中度严重症状包括恶心、意识模糊和头痛【EJE. 2014;170(3):G1-G47】。可能发生快速进展，特别是在急性水摄入的情况下(此时胃中有水仍有待吸收)，或在不适当的低渗IV液体给药的情况下。

• 一个1986年的病例系列包括15例女性，平均年龄41岁，记录了因SIAD引起的术后急性低钠血症，表现为癫痫发作和平均钠最低点为108 mmol/L，报告了27%的患者死亡，13%的患者出现肢体瘫痪，60%的患者出现持续性植物人状态【NEJM. 1986;314(24):1529-1535】。

• 一项针对53例平均年龄62岁、患有严重症状性低钠血症（包括41%的呼吸衰竭患者）、平均pNa为111 mmol/L的女性的前瞻性观察性研究发现，在呼吸衰竭前用高渗盐水治疗与更好的神经系统结果相关，4个月后，接受治疗的患者的平均大脑功能类别为1/5分（表示功能正常或轻度残疾），而单独接受FR治疗的患者平均得分为4.6/5分（其中4分表示持续植物状态，5分表示死亡）【JAMA. 1999;281(24):2299-2304】。

• 在一项更具当代性的回顾性研究中，2000年至2007年间，2家三级医院的255例患者的血清钠水平低于120 mmol/L(其中40%的患者有神经系统症状，49%的患者血清钠水平≤ 110 mmol/L)，死亡率为10%，1.6%的患者因ODS出现永久性神经系统后遗症(详见“渗透性脱髓鞘综合征”)。

• 最近的一项研究通过纵向回顾2005年、2010年和2015年在单个爱尔兰中心的结果，回顾性评估了积极治疗重度低钠血症(定义为pNa < 120 mmol/L)患者的低钠血症获益【EJE. 2021;184(1):9-17】。2005年至2010年期间改善最大，专科转诊率从32%上升至68%，pNa低于120 mmol/L患者的积极管理率从63%上升至88%，相关死亡率在这5年期间从51%下降至15%。在整个队列中，专家会诊与死亡率风险降低91%相关【EJE. 2021;184(1):9-17】。

这些汇总数据支持对严重症状性低钠血症(通常使用大剂量高渗盐水)进行干预，认为这对于改善发病率和死亡率至关重要(参见“严重低钠血症的紧急处理”部分)。

生化和症状严重程度并不总是很好地相关，因为慢性低钠血症患者由于大脑适应可能具有非常低的血清钠浓度但伴较轻症状，然而血清钠急性急剧下降(即使仍在120 mmol/L以上的浓度)的患者可能表现出严重的症状【Ann Intern Med. 1992;117-(11):891-897】。

出现严重症状时，应根据已发表病例中观察到的临床改善情况，使用谨慎的高渗盐水推注进行及时治疗，目标是血清钠增加4至6 mmol【Semin Nephrol. 2009;29(3):282-299】。

• 有临床证据支持，当pNa增加此数量级，ICP降低50%【Neurology. 2008;70(13):1023-1029】。该项回顾性观察性研究，对68例因脑出血、中风或肿瘤导致的小脑幕疝患者进行了研究，这些患者的血清钠浓度正常(平均pNa为140 mmol/L)，使用了30至60mL的极浓高渗盐水推注(NaCl 23.4%，Na+相当于240mL的3% NaCl)。ICP在24小时内从23 mmhg降至11 mm Hg，75%的病例发生了疝逆转，预测为pNa增加≥5-mmol/L(P = .001)。然而，没有对照组比较，并且这不是一个低钠血症队列。

总体而言，这些研究说明在有症状的低钠血症中使用高渗盐水积极干预以降低ICP并改善并发症发生和死亡率的基本原理。

• 至少有一例报告的非典型ODS病例发生在纠正急性低钠血症后【Arch Neurol. 1989;46(8):926-927】。

• 在大鼠中进行的一项研究表明，尽管通常对急性低钠血症的快速纠正耐受良好，但ODS的某些风险可能仍然存在【Kidney Int. 1989;35(1):69-75】。此实验中

  A为急性重度低钠血症(平均pNa 106 mmol/L)，迅速诱发，5小时后逆转；
  B为诱导10小时以上，24小时后纠正；
  C为在48小时内逐渐诱导，72小时后逆转(即慢性低钠血症)。
  通过快速或缓慢输注高渗盐水实现矫正。A组中低钠血症快速发生和逆转的所有大鼠均存活，神经系统结局良好。B组中所有患者均存活，但24小时后迅速纠正的12例患者中有2例(17%)出现不良神经系统结局，而该组中纠正缓慢的患者的神经系统结局为100%良好。如预期，最差的结果出现在快速纠正后的慢性低钠血症模型(C组)中，这导致12只大鼠中的10只出现神经系统恶化，其中7只死亡。此研究未观察到与低钠血症任何持续时间的缓慢纠正相关的损害。

尽管“急性”低钠血症发生的常规界限被认为是48小时，但在临床上，有专家赞成更保守的小于24小时定义，前提是在允许快速纠正之前，这一定义需经病理学结果证实，以最大限度地降低ODS风险。

急症低钠早期处理

如果出现急性重度低钠血症的情况建议紧急干预，在约15分钟内输注100mL高渗(3%)氯化钠。初始剂量之后应进行临床重新评估，如果无临床反应，则重复给药，直至达到目标增量【JCEM.2019;104(9):3595-3602】(图3)。目标是使初始钠浓度增加4-6 mmol。2014欧洲指南中关于严重症状低钠血症的推荐见图4。

根据Adrogué-Madias公式估计液体给药对pNa的影响，在大多数平均身高(50-80 kg)的成人中，100 mL含51.3 mmol Na+的3% NaCl预计会使血清钠增加1至1.5 mmol/L(假设在同一时间间隔内无尿无电解质水清除)【NEJM. 2000;342(21):1581-1589；QJM. 2003;96(8):549-552】 (见图5)。

Cr，肌酐；FEUA，尿酸排泄分数；mOsm，毫摩尔；Na+，钠；UA, 尿酸。

【Am J Med. 1999;106(4): 399-403】

【Intensive Care Med. 1997;23(3):309-316】

【Am J Kidney Dis. 1998;32(6):917-933】

高渗盐水是首选药剂，因为它可立即生效并可滴定；它将可靠地增加血清钠，而独立于潜在病因，至少在开始时如此，因为它的渗透压(1026 mOsmol/L)超过了最大尿渗透压。不建议在急性严重症状消退后继续使用高渗盐水，因为存在血清钠过度校正的风险，约20%的病例可能发生这种情况(除非低钠血症的急性持续时间< 24小时，且可耐受快速校正)(参见前述“急性严重低钠血症”和图2) 【JCEM.2019;104(9):3595-3602；Am J Med. 2016;129(5):537.e9-553.e23】。如果给药超过2次100 mL，或超过一次150mL 3% NaCl，矫正过度的风险明显更高【JCEM.2019;104(9):3595-3602；JAMA Intern Med. 2021;181(1):81-92】。早期已经认识到，高渗盐水在SIAD不一定具有长期的治疗效果，因为使用的钠最终将通过尿液排出【NEJM. 1961;264:67-72；Am J Med. 1957;23(4):529-542；Am J Med. 1967;42(5):790-806】;然而，它的直接功效可能是拯救生命。

高渗盐水通常在高依赖性环境（high-dependency setting/监护条件下）或紧急复苏舱（emergency resuscitation bay）中给药，以便进行密切监测。通过外周或中心静脉给予NaCl是安全的【Crit Care Nurse. 2021;41(1):25-30】。尽管如此，一些给药方案错误地要求使用中心静脉或对3%氯化钠的使用进行其他限制，以及如需要ICU。由于流程障碍导致的高渗盐水延迟可能会产生致命的后果【Front Med (Lausanne). 2019;6:47】。为了应对这些限制，有时会使用替代方法来规避这些要求，例如，在美国的一些医院中，使用2%高渗盐水而不是3%。然而，2% NaCl (684 mmol/L)的渗透压浓度并不可靠地高于尿液的最大浓度，其使用可能会延迟症状的改善；因此，并非3%氯化钠的良好替代品。有专家建议修订与当前最佳实践不同的基于非证据的方案，以便在任何医院环境中通过适当的监测促进3% NaCl的外周给药和紧急给药，而不是建议变通的其他替代治疗。有关美国与欧洲建议/指南对急性或症状性低钠血症治疗的不同见下表1。

• 一项爱尔兰观察性研究比较了22例使用快速输注100 mL 3% NaCl(最多3剂)治疗的低钠血症患者(平均基线pNa 120 mmol/L)的结果，并与28例使用相对较慢的20mL/小时3% NaCl输注进行治疗的患者的历史队列进行比较【JCEM.2019;104(9):3595-3602】。快速输注高渗盐水与6小时时血清钠升高较快有关(中位升高6 mmol/L，缓慢输注时为3 mmol/L；P < .0001)，并且在6小时GCS显著改善(中位改善3分 vs 1分；P < .0001)，但更多可能需要静脉注射葡萄糖和/或去氨加压素进行逆转，22例快速输注患者中有5例(23%)进行逆转，而输注患者中无一例(P = .008)。两组均无ODS病例，第24小时的pNa相似。对照组的非随机和回顾性数据限制了比较，但作者得出结论，快速输注治疗的更快神经系统改善支持该方案。

• 来自韩国(SALSA)的一项较大规模随机试验将178例pNa低于125 mmol/L(平均pNa 118 mmol/L)的低钠血症患者分配至NaCl 3%快速输注 (2 mL/kg，或如果体重未知则100 mL)；如果症状持续存在或pNa增量不足，则重复)或连续输注(0.5-1 mL/kg/h，滴定以使pNa增量达到5-9 mmol/24小时-初始速率高于爱尔兰历史队列)【JAMA Intern Med. 2021;181(1):81-92】。他们的结论是，两种治疗都有效且安全，过度矫正风险无统计学差异(快速治疗17.2%，输注治疗24.2%；p = . 26)；然而，快速间歇推注治疗降低了对治疗再降低（钠）的需求，并且在1小时达到改善的pNa方面具有更好的疗效，支持推注治疗作为首选治疗方法-符合当前指南。另外，例外情况发生在确诊的持续时间少于24小时的急性低钠血症病例中，此时可能需要推注和输注3%的NaCl来实现有意的钠快速增加。

• 最近的一项回顾性研究将较大容量的初始推注250ml与100ml推注进行了比较，未观察到过度校正率增加【 JCEM.2023；Doi: 10.1210/clinem/dgad080】，但这在现阶段没有得到广泛认可

预防渗透性脱髓鞘综合征（ODS）

在慢性或持续时间未知的低钠血症中，一个至关重要的考虑因素是通过避免过快纠正血清钠浓度来管理ODS的风险，血清钠浓度的过快纠正会因渗透应激而损害保护性神经髓鞘，并产生严重的、潜在致命的后果。

ODS

最早于1959年报告，在一病例系列表现为快速发展的弛缓性四肢瘫痪、假性球麻痹，然后在数周内死亡的患者中，这些患者在尸检时被发现有明显的脑桥病变，其背景为酗酒和营养不良【AMA Arch Neurol Psychiatry. 1959;81(2): 154-172】。直到20世纪80年代，在动物中进行的临床前研究证明慢性低钠血症快速纠正后脱髓鞘后，才确定原因【Science. 1981;211(4486):1068-1070】，由一致的患者观察结果支持【NEJM. 1986;314(24):1535-1542】。

慢性低钠血症时，脑细胞通过降低细胞内渗透压(如电解质[钠、钾、氯]和非电解质有机渗透压)来适应降低的血清张力。这降低了脑组织和血清之间的张力梯度，减少了水流入量并降低了脑水肿的风险(图6)。

阴影强度是渗透压的视觉表示。在急性低钠血症中，尚未发生脑渗透压适应，因此允许(或诱导)快速纠正血清钠是可以接受的，且ODS的风险较低。有专家主张将低钠血症持续时间的界限从48小时缩短至24小时，以最大限度地提高该方法的安全性。对于出现任何(或未知)持续时间的严重症状的低钠血症，需要使用大剂量高渗盐水进行紧急处理，以防止出现可能危及生命的脑水肿(参见“严重低钠血症的紧急处理”)。一旦达到血清钠升高的目标初始增量(如4-6 mmol/L)和/或症状改善，则根据低钠血症的持续时间确定持续纠正。如果持续时间未知，最安全的方法是推定为慢性，并以逐渐纠正为目标。在慢性低钠血症中，通过导入或合成渗透压调节剂(钠、钾、有机渗透压调节剂，如前图2所述)，逐渐纠正血清钠可使脑组织渗透压恢复至正常范围以及过量细胞内水的缓慢排出。典型的目标校正率为每24小时5-8 mmol/L，对于具有ODS风险因素的患者，校正率更低。如果出现高于目标速率的血清钠快速纠正(纠正过度，如> 10 mmol/L，在24小时内)，建议重新降低血清钠以预防ODS的罕见并发症，如静脉注射5%葡萄糖和/或去氨加压素(DDAVP)，参见下文“纠正过度:重新升高血浆钠”。ODS可作为细胞内水快速排出的结果发生，破坏髓鞘，特别是脑桥中的髓鞘，并可导致破坏性神经后果或死亡。ODS症状的出现通常会延迟。重新降低后的后续纠正应是渐进的。

• 初始阶段涉及电解质通过容积传感通道在数分钟至数小时内快速排出【Am J Physiol. 1996;270(3 Pt 1):C711-C730；Kidney Int Rep. 2018;3(1):24-35】，以避免脑水肿的危及生命的后遗症，如癫痫发作或脑疝(尽管一定程度的水肿仍可能发生，并仍可有严重的临床后果)【Kidney Int. 1990;37(3):1006-1018】。

• 在数小时至数天内发生的第二个适应阶段涉及细胞内有机渗透压物质(如肌醇、甜菜碱、谷氨酰胺、牛磺酸、γ-氨基丁酸)通过有机渗透压物质转运体【Kidney Int Rep. 2018;3(1):24-35；Brain Res. 1991;567(2):274-282】。

大脑适应的程度是区分“急性”和“慢性”低钠血症的基础，通常定义为低于或高于48小时的持续时间，因为慢性低钠血症被认为已经存在足够长的时间，以至于电解质和有机渗透压物质都耗尽而发生——但实际上，这是一个逐渐的连续过程。纠正低钠血症后，脑电解质浓度的恢复比有机渗透压调节剂快得多，后者可能需要5天才能恢复到基线水平，通常是重新合成的【JCI. 1991;88(1):303-309；Brain Res. 1993;606(1):19-27】。慢性低钠血症的逐渐纠正为安全逆转适应过程提供了足够的时间。

慢性低钠血症纠正过快意味着血清和脑脊液(CSF)(即细胞外)张力的增加速度超过脑细胞内张力的上升速度，特别是考虑到有机渗透压介质无法迅速恢复【JCI. 1991;88(1):303-309】。这导致水从低渗脑细胞中渗透出来，随后神经元脱水导致细胞皱缩(皱缩和表面畸形)。这又导致细胞连接和血脑屏障的破坏，导致少突胶质细胞损伤和神经元脱髓鞘【Nat Rev Neurosci. 2006;7(1): 41-         53】。保护轴突的髓鞘由少突胶质细胞的足突组成，由维持稳态并形成血脑屏障的星形胶质细胞支持。这些神经胶质细胞(星形胶质细胞、少突胶质细胞)被认为最易受快速钠纠正引起的渗透损伤的影响，因为它们形成脑细胞和负责水交换的CSF之间的界面，并含有高浓度的水通道蛋白【J Am Soc Nephrol. 2011;22(10):1834-1845】。这也可能意味着它们可能变得比其它细胞相对更耗尽有机渗透物。神经胶质细胞的另一个易损性因素是低钠血症已被证明可下调少突胶质细胞中普遍存在的中性氨基酸转运体，该转运体对渗透适应很重要【Neuroscience. 2008;153(1):95-107】。脱髓鞘的确切病理生理学尚不完全清楚，但齿状回的联合损伤和细胞内阳离子(钠、钾)的流入(以补偿有机渗透剂的缺乏)会导致蛋白质聚集和DNA片段化，从而促进细胞凋亡。渗透损伤后约24小时，星形胶质细胞和少突胶质细胞开始死亡。ODS造成的髓鞘损伤通常在脑桥中最为明显(因此，以前称为脑桥中央髓鞘溶解症)，但脑桥外髓鞘溶解症可影响其他区域，如基底神经节和丘脑，约有10%的病例【NEJM. 1986;314(24):1535-1542】。脑桥富含白质，比大脑的其他部分具有更高的表面积与体积比。动物研究中观察到，与脑的其他区域相比，脑桥附近的中脑和纹状体在慢性低钠血症后表现出较慢的有机渗透物恢复，这也可以解释这些区域脱髓鞘病变更明显【JCI. 1995;95(4):1579-1586】。这可能是由于脑桥中有机化合物的血脑屏障通透性较低，因为研究表明该区域的药物浓度低于大脑的其他区域【Comp Med. 2013;63(4):355-360】，推测可能对控制呼吸等基本功能的这一关键区域具有对抗毒素的保护作用【Front Oncol. 2018;8:239】。

ODS的症状通常以延迟的方式出现，即在过度纠正发生后一天或多天。临床上，随着pNa的升高，有严重症状的低钠血症患者最初可能会得到改善；然而，随着ODS发生，随后可能会出现进行性、有时是永久性的神经系统恶化。

ODS症状包括构音障碍、吞咽困难、松弛性四肢瘫痪(随后变为痉挛)、水平凝视麻痹、“闭锁/Locked-in”综合征和昏迷【NEJM. 1986;314(24):1535-1542】。与脑桥外髓鞘溶解症相关的临床特征包括震颤、共济失调、帕金森综合征、肌张力障碍和紧张症。迄今为止最大的两个当代病例系列(瑞典83例和美国45例ODS患者)报告的住院死亡率分别为7.2%和13%【Acta Neurol Scand. 2019;140(5):342-349；Neurol Clin Pract. 2021;11(4):304-310】。随访3至6个月后，约60%的患者功能恢复，而其余存活者存在持续的功能障碍。

除极低的初始钠浓度(如< 105 mmol/L)和快速纠正(如> 12 mmol/L，24小时内)外，ODS的风险因素包括低钾血症、酗酒、营养不良和晚期肝病(表2)【 Clin J Am Soc Nephrol. 2019;14(7):975-982；Indian J Crit Care Med. 2013;17(4):231-233】。这些因素可能会削弱神经胶质细胞导入或重新合成有机渗透物质的能力【Clin Exp Nephrol. 2015;19(3): 489-495】。低钾血症时内皮细胞膜Na-K-ATP酶浓度降低也可能损害电解质的转运，进一步使神经胶质细胞易于受到与血清钠浓度快速升高相关的损伤【Am J Med. 1994;96(5):408-413】。

• 极低的血清钠浓度< 105 mmol/L(或< 113 mmol/L)

• 低钠血症的严重症状:意识状态下降、呕吐

• 低钾血症

• 酗酒

• 营养不良

• 晚期肝病

• 低渗尿(指征失水/自发纠正)

• 医源性过度校正的结果，如高渗盐水过度给药)

• 自发性过度矫正的结果，如对AVP的暂时性非渗透性刺激消退后，由于尿无电解质水清除率增加导致的负水平衡。

• 低钠血症的可逆性原因(如停用可能致病的药物[如噻嗪类和噻嗪类利尿剂、选择性5-羟色胺再摄取抑制剂、去氨加压素])、

• 肾上腺功能衰竭时的糖皮质激素替代、

• 营养不良

• 溶质含量低的液体摄入，如酗酒(啤酒)或老年人的不良“茶和烤面包”饮食。

尽管过度矫正的情况相对频繁，但ODS相对较少。在最近一项对1490例pNa在16年间低于120 mmol/L的患者进行的回顾性研究中，41%的患者在24小时内pNa升高超过8 mmol/L，但只有9例(0.5%)患者通过磁共振成像记录了ODS(除1例患者外，所有患者均至少存在1种ODS风险因素)【Clin J Am Soc Nephrol. 2018;13(7):984-992】。如果没有进行磁共振成像扫描，ODS可能诊断不足，尤其是那些无症状或症状轻微的人【Case Rep Neurol. 2012;4(3):167-172】。临床医生也可能低估了它的报告，因为它被认为是一种潜在的可预防并发症【Kidney Int Rep. 2018;3(1):24-35】。

• 2021年的一项文献综述确定了pNa增加小于或等于10 mmol/L/天的个体中21例已公布的ODS病例，其中12例钠增加最大值小于或等于8 mmol/L/天，其中大多数有额外的风险因素【Kidney360. 2021;2(9):1415-1423】。尽管记录的最大日pNa增量仅为4 mmol/L，但其中三例仍发生ODS【Case Rep Neurol. 2012;4(3):167-172；Clin Neurol Neurosurg. 1995;97(4):340-343】，所有3例患者均有营养不良史，且可能在入院前发生了无法检测的pNa波动。

由于ODS可能是一种破坏性后果，应谨慎避免过度纠正，以降低风险。因此，出于安全考虑，推荐的钠校正目标通常会偏于保守，特别是对于那些有ODS风险因素的患者，美国专家指南认可的每日校正限值为每24小时6至8 mmol/L(表3)。最重要的是pNa的24小时净变化，而不是精确的每小时修正率【Kidney Int. 1992;41(6):1662-1667】。

• 已在ODS动物模型中评估了糖皮质激素，并显示组织学损伤减轻，但在死亡率获益方面存在相互矛盾的数据【Kidney Int. 2009;76(6): 614-621；Exp Neurol. 2005;192(1):178-183】。

• 在美国专家指南中，对于基线pNa低于120 mmol/L的患者，建议在矫正过度后进行糖皮质激素治疗【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42】。

• 临床前研究已证明，给予渗透调节物质如尿素或肌醇可防止髓鞘溶解【Am J Med. 2006;119(7 Suppl 1):S12-S16；J Am Soc Nephrol. 2002;13(6):1433-1441】，但通常不推荐用于此特定适应症(参见“尿素”中的“尿素用途”)。

• 血浆置换可从循环中清除“骨髓细胞毒素/myelotoxins”，和/或恢复有机渗透物，是最常报告有益处的实验性治疗，需要进一步评估【J Neurol. 2005;252(6):734-735；Case Rep Neurol. 2022;14(1):72-81；Lancet. 1999;353(9159):1155】。

支持性护理措施，如插管和通气，对于存活的患者，可能需要延长神经康复时间。当ODS发生时，对其进行优化管理是未来研究的一个重要领域。

预防ODS发生

在前述早期处理达到足以预防与ICP升高相关的急性结局的初始轻度钠升高后，重点转向预防钠进一步快速升高，以避免过度矫正和ODS。事实上，通常管理慢性(> 24小时)或持续时间未知的严重低渗性低钠血症的真正挑战，是防止这种潜在的有害过度治疗。可能需要使用静脉注射5%葡萄糖(伴或不伴去氨加压素)重新降低血清钠的作用，以降低尿量，通常在高依赖性环境（监护环境）中，以在24小时内将钠升高理想地维持在基线以上5-8 mmol，且在24小时内限制在不超过10-12 mmol(参见“过度纠正的情况下:重新降低血浆钠”)【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42；EJE. 2014;170(3):G1-G47】。在有ODS风险因素的患者中(参见表2)，校正速度应更慢，在24小时内校正4至6 mmol，在任何24小时内的校正限值为8 mmol/L【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42；EJE. 2014;170(3):G1-G47】，尤其是因为这种增量通常足以预防与急性低钠血症相关的ICP升高的不良临床结局(参见“急性重度低钠血症”)。

已提出的另一种方法是“主动DDAVP”，即早期经验性联合使用去氨加压素(DDAVP)和高渗盐水【Am J Kidney Dis. 2013;61(4):571-578；Am J Kidney Dis. 2010;56(4): 774-779】。其基本原理是，过度纠正通常是短暂性SIAD消退、烦渴中断或致病药物停用后自发性水利尿的结果。这种自发性水清除可通过先发性去氨加压素【Farkas J. PulmCrit (EMCrit) 2015. Accessed July 28, 2022. https://emcrit.org/pulmcrit/taking-control-of-severe-hyponatremia- with-ddavp/】。这种方法的优点是，仅用高渗盐水(推注或输注)就可以更精确地控制校正率，无需应对可变输出。然而，在过度纠正发生或似乎即将发生之前通过给予AVP类似物来增强SIAD效应，这种方法存在低钠血症症状加重或延长的风险——尤其是在存在持续液体输入的情况下。在SIAD慢性病因患者(如SIAD副肿瘤患者)中，去氨加压素不太可能产生任何作用，因为抗利尿激素分泌的潜在原因可能会继续存在。这种前瞻性方法的唯一数据来自一项非对照的观察性研究，该研究对24例pNa低于120 mmol/L的患者进行，主要继发于噻嗪类利尿剂，每8小时用去氨加压素1至2 mcg治疗，并滴定基于体重的高渗盐水，使pNa在24小时内增加6 mmol/L。总体上，受试者在24小时内血清钠平均升高5.8 mmol/L，2例患者在4小时后血清钠下降1至2 mmol/L，2例患者在24小时内血清钠高于目标升高超过10 mmol/L，但未报告不良作用【Am J Kidney Dis. 2013;61(4):571-578】。目前没有足够的证据支持这一策略，相反，多数专家认可去氨加压素治疗的“反应性”或“抢救性”方法，符合当前指南。

另一种未广泛使用且多数情况下不推荐的急性重度低钠血症替代疗法，是通过中心静脉通路使用更高浓度的氯化钠(如23.4%或29.2% NaCl)。该治疗已被研究作为甘露醇的替代疗法，以提高创伤性脑损伤中的血浆张力，从而减少脑疝【Am J Med. 1982;72(1):43-48；Cochrane Database Syst Rev. 2019;12:CD010904；Neurology. 2008;70(13):1023-1029】。目前尚无低钠血症的质量数据来支持其使用，尤其是考虑到过度矫正的预期较高风险以及这些制剂外渗的潜在不良后遗症。

治疗严重低钠血症的潜在可逆性神经毒性，可能有助于阐明其对有多种潜在症状原因的患病患者的临床症状学(如意识状态改变)的贡献。如果症状在之前建议的适度pNa增量下没有改善，则应寻找替代或其他原因。

矫正过度:重新降低血浆钠

血清钠过度校正可能是任何钠升高干预的结果，也可能是随着AVP分泌的可逆刺激因素消退或停止过度水输入以及随后的脱水而自发发生的。没有证据表明慢性(> 48小时)低钠血症的自发性过度矫正比医源性过度矫正更安全。为了将校正率保持在目标范围内，可通过给予低渗液体、联合或不联合医源性AVP治疗(去氨加压素，DDAVP)以减少排尿来实现血清钠的“再既降低”(参见图4)，并且当然停止任何积极的增加钠的治疗。由于ODS的症状会延迟数天，因此对无症状患者而言，重新降低血钠仍然至关重要，且也可能改善早期临床ODS患者的症状和结局【Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(2):282-284】。

开始重新降低钠的精确血清钠阈值尚未明确确定，可能取决于反映ODS风险的临床因素。欧洲指南建议在最初24小时内血清钠升高超过10 mmol/L，或在随后的24小时内升高超过8 mmol/L时，应立即进行干预，以重新降低【EJE. 2014;170(3):G1-G47】。美国专家小组建议，如果校正量超过10-12 mmol/L/天，则考虑对中度或低度ODS风险人群重新降低钠，但对于较高ODS风险人群（广义定义为pNa小于120 mmol/L，以及加上表2中的其他因素）的重新降低钠，在24小时内采用6至8 mmol/L的更保守阈值【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42】。

血清钠的再降低是基于合理的生理学原理、临床前数据和人类病例系列；然而，RCT缺乏最佳策略的证据【Clin J Am Soc Nephrol. 2020;15(2):282-284】。在ODS的动物模型中，大鼠中的血清钠降低至115 mmol/L以下持续3天，然后用高渗盐水过度纠正(升高pNa > 25 mmol/L持续至少12小时)，与仍持续大于20 mmol/L/天的更轻度纠正或没有纠正相比，用口服水丸重新降低以实现小于20 mmol/L/天的纠正梯度改善了ODS的死亡率和组织学严重程度 【Kidney Int. 1994;45(1):193-200；Kidney Int. 2009;76(6): 614-621】。事实上，所有24小时钠增加量被限制为小于20 mmol/L且具有再降低钠的大鼠都具有良好的神经学结局，但在20%中观察到轻度脑损伤，而在过度校正的对照大鼠中组织学脑损伤率为100%，死亡率为57%【Kidney Int. 1994;45(1):193-200】。

• 第一项研究包括6例在24小时内pNa升高超过12 mmol/L的患者，他们使用DDAVP和IV 5%葡萄糖以主动降低血清钠，在所有6例患者中，pNa降低了2至9 mmol/L，未观察到不良后果【Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):331-336】。

• 在同一研究中，另有14例患者在pNa升高至12 mmol/L以下以防止进一步升高后接受了DDAVP治疗，其中5例患者还接受了静脉注射葡萄糖-采用这些干预措施，没有患者超过24小时目标pNa限值【Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):331-336】。

• 另一项研究确定了连续20例入住ICU的重度症状性低钠血症患者，采用DDAVP和低渗液治疗或预防过度矫正【Clin J Am Soc Nephrol. 2014;9(2):229-237】。如预期，DDAVP降低了纠正率，降低了尿量，并降低了pNa升高的幅度，未观察到不良作用。

• 迄今为止最大的研究，加拿大观察性研究评估了254例使用DDAVP治疗低钠血症的病例，其中90例(35.9%)同时出现低渗。该队列代表了该中心10年间1450例总严重低钠血症中的17.5%。本研究观察到，与未接受DDAVP的患者相比，这些患者的pNa变化率降低，死亡率降低(3.9% vs 9.4%)【Am J Med. 2018;131(3): 317.e1-317.e10】。该队列中有4例患者被诊断为ODS (0.28%)，其中2例在入院时接受DDAVP治疗，2例未接受DDAVP治疗——然而，4例患者均未接受低渗液体治疗。在接受DDAVP治疗的2例ODS患者中，1例在24小时内pNa升高超过8 mmol/L(但不超过12 mmol/L)，另1例未报告pNa升高，因为初始pNa为“< 100”，且两者均有ODS的其他风险因素。

这些数据支持在ODS风险较高的人群中对pNa校正采用更严格的8-mmol/L限值，并支持一个合乎逻辑的结论，即虽然DDAVP可有效防止进一步升高，但也需要低渗液体来实现再灌注。

无电解质水给药(如口服水或静脉注射5%葡萄糖)对于控制过度矫正至关重要。欧洲指南建议在1小时内使用10 mL/kg的无电解质水(例如，对于50-100 kg的患者，在1小时内使用500-1000 mL)【EJE. 2014;170(3):G1-G47】。国际专家小组指南建议开始输注3 mL/kg/h的IV 5%葡萄糖(即，体重50-100 kg的患者为150-300 mL/h)，并每小时监测一次，直至pNa恢复至24小时限值以下【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42】。多数专家赞成根据欧洲指南增加前期追加量，然后在任何持续输注前进行重新评估。Adrogué-Madias公式可用于估计1000mL 5%葡萄糖的降钠作用，但需注意，该公式假设在使用葡萄糖时不会出现净无电解质水清除或滞留【NEJM. 2000;342(21):1581-1589】 (见图5)。如果pNa的上升速度超过预期，但尚未超过最大目标值，则可输注5%葡萄糖，以防止进一步升高。根据经验，在这种情况下，将液体输入速率与每小时尿液输出(无电解质水清除率的不完善指标)匹配应可稳定pNa。

去氨加压素是一种AVP类似物，可以静脉注射或皮下注射，剂量为1至2 mcg（微克），以减少尿量并防止pNa进一步增加【Am J Med. 2013;126(10 Suppl 1):S1-42；Am J Med. 2015;128(12):1362.e15-1362.e24；Clin J Am Soc Nephrol. 2008;3(2):331-336】。当对AVP的可逆性刺激不再存在且积聚的游离水正在迅速排泄(预示为低渗性多尿，即低UNa和渗透压)时，DDAVP对多尿患者特别有用。在这种情况下，与其通过尝试将尿量与高容积的5%葡萄糖或口服游离水相匹配来“追赶”多尿，不如减少尿量，允许可控地使用无电解质水以主动降低血清钠，通常是在密切监测的环境(如高依赖性或ICU)下，并密切进行血清钠监测(如1-2小时)。临床医生应注意，由于AVP受体阻滞，去氨加压素可能不能有效阻止托伐普坦的过度纠正，这取决于托伐普坦在肾集合管细胞的作用持续时间。DDAVP禁用于无法可靠限制摄入液体摄入的原发性烦渴患者。

• “先导性/proactive”DDAVP用于高危患者，在任何纠正前与高渗盐水联合用药(未广泛推荐，如“严重低钠血症的紧急处理”中所述)、

• “反应性”用于对实际或预期的高于目标的pNa升高作出反应，

• 在超过pNa限值后进行“抢救”或用于神经系统症状发生【Am J Med. 2015;128(12):1362.e15-1362.e24】。

尽管没有进行前瞻性比较，但一项后续回顾性研究(如前所述)得出结论，如果认为可能出现过度矫正，则应采取被动策略将pNa保持在目标范围内，这一结论得到了他们数据的最佳支持【Am J Med. 2018;131(3):317.e1-317.e10】。

总之，用不含电解质的水和/或DDAVP重新降低pNa的功能以实现安全的24小时净纠正是一个重要的工具，可能需要在通常精细的低钠血症管理过程中使用，以将不良结局的风险降至最低。

陈康 2023-12