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安宫牛黄丸急重症临床应用专家共识

时间:2019-10-06 20:40来源:中国急救医学.2019.39(8):7 作者: 世界中医药学会联 点击:
近年来,国内中西医临床对安宫牛黄丸治疗急危重症进行了大量理论探讨、实验研究和临床观察,为了规范安宫牛黄丸的临床应用,世界中医药学会联合会急症专业委员会、中国医师协会急诊医师


安宫牛黄丸(angong niuhuang pill,ANP)出自青·吴瑭《温病条辨》,是中医临床各科治疗高热烦柴、神昏谵语等急危重症的重要抢救药物,至今已有120余年。目前全国多个厂家生产该药,其中北京司仁堂、兰州佛慈制药、杭州胡庆余堂最为代表,生芷历史悠久,迄今百余年。该药收录于《中国药典》1963年版(一部)至2015年第一增补本等十余版,并收录于《国家急抢救药物目录》、《新药转正标准》、《中药成方制剂》,纳入2009版、2012版、2018年国家基本药物目录》,纳入《国家医保目录2004版、2009版、2017版,医保类别医保目录甲类。目前ANP广泛适用于临床各种原因导致的高热、惊厥、昏迷等意识障碍或神经功能损伤等疾病,获得《中国急性缺血性脑卒中急诊诊治专家共识》、《中国急性缺血性脑卒中中西医急诊诊治专家共识》、《脓毒症中医诊疗专家意见》、《中医内科常见病诊疗指南》、《中医急重症学》、《脑出血中医诊疗指南》、《手足口病临床技术指南》、《甲型HlNl流感诊疗方案》、《H7N9禽流感诊疗方案》等多个专家共识和参疗指南的推荐。

近年来,国内中西医临床对ANP治疗急危重症进行了大量理论探讨、实验研究和临床观察,为了规范ANP的临床应用,世界中医药学会联合会急症专业委员会、中国医师协会急诊医师分会、中国中西医结合学会重症医学专业委员会、中国中西医结合学会急救医学专业委员会组织国内急危重症专家对其临床疗效和安全性进行讨论,并编写形成了ANP急重症临床应用专家共识,以期对临床应用ANP起到一定指导作用。

1 ANP的基本介绍

1.1 中药配伍组成

ANP属传统中医急救药物,素有“救急症于即时,挽垂危于顷刻”之美誉。其主要成分为牛黄、郁金、犀角、麝香、黄连、黄芩、栀子、朱砂、珍珠、冰片、雄黄、金箔11味药,方中牛黄味苦性凉,清心解毒,熄风定惊,豁痰开窍;麝香芳香开窍醒神;犀角苦凉,清心解毒,避秽开窍。三味相配,清心开窍,凉血解毒并为君药。臣以黄连、黄芩、栀子清热泻火解毒,以助牛黄、犀角清解心包热毒之力;冰片、郁金芳香避秽,化浊通窍,以增麝香开窍醒神之效。佐以朱砂、珍珠镇心安神,以除烦躁不安;雄黄助牛黄以豁痰解毒。炼蜜为丸,和胃调中,金箔为衣,重镇安神,共为使药。全方清热泻火,凉血解毒,芳香开窍。

1.2 有效成分及现代药理学研究

《中国药典》2015年版对ANP中的胆红素、黄芩苷、盐酸小檗碱的量进行了限定。此外,ANP中除黄芩苷、盐酸小檗碱外,仍含有多种有效成分共同作用发挥药效,如黄芩中除所含的汉黄芩苷具有抗菌、抗病毒、抗凝血的作用外[1],所含的汉黄芩素还具有抗炎、解热的作用[2];栀子中所含的栀子苷具有抗炎、解热等作用[3],所含的京尼平苷酸也具有抗氧化的作用[4]。通过研究天然牛黄和ANP中胆汁酸的药代动力学可发现,ANP中某些非牛黄成分可促进天然牛黄胆汁酸的吸收与组织分布[5]。在针对结核性脑膜炎的研究中,ANP中的冰片不仅对胃肠道有促透作用,能明显提高利福平等药物的生物利用度,而且可以促进药物透过血脑屏障,使药物在脑中的浓度升高[6]。说明ANP的药理作用是多种药物协同作用的结果。

1.3 毒理研究和不良反应

1.3.1 急性毒性

将相当于临床用量6倍的ANP(3g,qd)及等量的雄黄、朱砂与亚砷酸盐和氯化汞对照,分别对小鼠进行灌胃观察8h后发现,亚砷酸盐和氯化汞对肝肾的功能损害、砷汞累积、病理改变以及金属硫蛋白诱导都比ANP、雄黄、朱砂严重得多[7]

1.3.2 长期毒性

将临床用量6倍的ANP及等量的朱砂、雄黄与氯化汞、甲基汞、亚砷酸钠和砷酸氢二钠对照研究,分别对小鼠连续灌胃6周,结果发现,甲基汞和氯化汞不仅造成小鼠体质量下降和肾功能损害,而且引起肾内大量汞累积,在肾病理损害程度方面,甲基汞和氯化汞最为严重,亚砷酸钠和砷酸氢二钠中等,雄黄较轻,朱砂和ANP则基本没有损害,显示ANP、雄黄、朱砂的长期毒性远低于常见的砷化物和汞化物[8]

1.3.3 不良反应

选取急性脑卒中患者64例,随机分为两组,其中治疗组除常规治疗外,加用ANP(3g,qd)治疗,疗程5~7d,结果显示,治疗组出现消化道不适(1例)和皮肤瘙痒(2例),停药后症状均消失,说明ANP的不良反应较少[9]。将80例缺血性脑卒中急性期痰热证患者随机分为观察组和对照组,在常规治疗基础上观察组加用ANP(3g,qd X7d),结果显示,在治疗期间出现皮肤瘙痒(对照组2例)和消化道不适(观察组1例),停药后以上不良反应均消失,提示ANP不良反应发生率较低[10]

1.4 作用机制

1.4.1 神经保护功能

通过采用大脑中动脉栓塞与大脑中动脉缺血再灌注两种动物模型发现,ANP可通过降低大鼠的乳酸脱氢酶(10%~12%)和丙二醛(28%~38%),显著升高超氧化物歧化酶活力(15%~36%)和谷胱甘肽(14%~36%),从而改善氧化应激损伤而对实验性脑缺血有保护作用[11]。通过采用大脑中动脉线栓法建立脑缺血模型,发现ANP可能通过上调缺血后神经元内磷酸化蛋白激酶B表达,抑制神经元凋亡的发生[12]。通过采用线栓法制备大脑中动脉梗死大鼠模型,发现ANP能明显改善脑缺血大鼠血液黏稠度、血小板聚集率,升高红细胞变形性,降低红细胞聚集性,表明ANP对脑缺血损伤具有脑保护作用[13]。ANP能通过减轻脑水肿、降低脑系数从而保护脑细胞,改善脑出血后大鼠神经功能[14]。此外,ANP可明显提高高血压大鼠脑出血后脑组织B淋巴细胞瘤-2基因mRNA的表达,减少细胞凋亡的发生,改善自发性非创伤性脑出血后大鼠神经功能[15];ANP能明显减少大鼠脑出血急性期脑组织中一氧化氮含量,明显降低一氧化氮合酶活性,对脑出血急性期的大鼠具有脑保护作用[16]

1.4.2 解热镇静作用

以伤寒菌苗致家兔发热、戊巴比妥钠诱导小鼠睡眠、NaNO,诱导小鼠缺氧死亡为模型,观察ANP的药效学作用,显示其有明显的解热作用,与戊巴比妥钠有明显的协同镇静作用,对NaNO,诱导的小鼠缺氧死亡有明显的保护作用[17]

1.4.3 抗炎作用

ANP具有降低脓毒症大鼠血浆内毒素和肺脏髓过氧化物酶的作用,在一定程度上减轻脓毒症对肺组织的损伤,对脓毒症具有一定的干预作用[18]。通过采用大鼠原代中脑神经元一胶质细胞联合培养,利用脂多糖激活小胶质细胞引起炎症反应后,通过3H多巴胺掺人法检测多巴胺能神经元的功能,采用荧光探针检测细胞内超氧化自由基的水平,通过Real-time PCR法检测细胞中炎症因子mRNA的表达,并用ELISA法和Western blot法检测炎症因子蛋白含量的变化,发现ANP能拮抗脑内炎症反应[19]

2 ANP在急重症中的应用建议

2.1脑卒中

2.1.1缺血性脑卒中

一项包含9个研究共纳入553例患者的Meta分析[20]显示,ANP具有改善缺血性脑卒中急性期患者神经功能缺损状况的作用,且安全性较高。一项包含160例急性脑梗死患者的实验[21]结果显示,采用ANP联合纳洛酮注射液治疗的患者神经功能缺损评分明显低于仅用纳洛酮注射液治疗,显效率和总有效率明显高于对照组。并有研究[22]证实,ANP有明显的降脂、改善脑水肿、增加格位斯哥昏迷评分(GCS)、促使神经功能恢复的作用。将ANP用于冠状动脉搭桥术后并发缺血性脑卒中(阳闭)患者[23],发现其能促进搭桥术后4、12h患者美国国立卫生研究院卒中量表(NIHSS)评分的降低,并且降低患者GCS评分达到15分的时间,对改善搭桥术后缺血性脑卒中(阳闭)患者早期的神经系统功能可能有效。针对肝阳上亢型[24]、痰热证[25]急性缺血性脑卒中患者,加服ANP后患者神经功能改善明显优于对照组。将96例急性缺血性脑卒中患者按人院先后分为两组,治疗组加用ANP,2周后治疗组的NIHSS评分低于对照组,有效率(92%)明显高于对照组(59%)[26]。表明ANP对缺血性脑卒中患者具有确切疗效,可明显改善患者神经功能损伤和脑水肿,促进苏醒,且对于临床上错过溶栓时间窗的患者,ANP可改善预后。

2.1.2出血性脑卒中

术后应用ANP治疗出血性脑卒中(3g,bid X7d),总有效率(82.5%)高于单用西医手术治疗对照组(63.5%)[27]。对急性出血性脑卒中的保守治疗[28],加用ANP对于逆转意识障碍、降低并发症的发生、促进神经功能恢复有明显疗效。表明ANP对出血性脑卒中患者具有确切疗效,可明显改善患者神经功能损伤和脑水肿,促进苏醒。

2.2 颅脑损伤

重度脑损伤早期鼻饲ANP,可部分地替代降温药和镇静剂,减少糖皮质激素的用量[29]。在脑弥漫性轴索损伤中加用ANP后具有明显的促醒、降温和改善大脑去脑强直状态、促进中枢神经系统功能恢复、降低病死率等作用,提高GCS评分[30]。表明ANP对颅脑损伤患者具有镇静、改善神经功能损伤和脑水肿、促进苏醒等作用。

2.3 高热、惊厥

对高热昏迷患者加用ANP可获显效,相同疗程内达到体温正常、意识清醒比率高于对照组[31]。针对发热的急性脑卒中患者,加用ANP治疗后能更有效地降温、改善神智、控制抽搐[32-34]。ANP预防热性惊厥疗效优于地西泮[35]。表明ANP具有降温、抗惊厥等作用,可适当应用于具有发热、惊厥等的急性胰腺炎、肝炎、脓毒症、中暑、小儿高热等患者。

2.4 缺血缺氧性脑病

对中、重度缺血缺氧性脑病的新生儿加用ANP治疗,发现ANP可明显缩短意识恢复、原始反射恢复、止惊和肌张力恢复的时间,脑电图恢复快,对伴有中枢性呼吸衰竭的重症患儿更为明显,从而缩短病程,减少后遗症,提高患儿生活质量[36]。对急性一氧化碳中毒患者加用ANP治疗后血气分析各项指标值改善,昏迷时间、症状改善时间明显缩短,且迟发性脑病发生率明显降低[37]。对心肺复苏后患者加用ANP治疗后神经元特异性烯醇化酶、GCS评分均高于对照组,可减轻心肺复苏后脑组织损伤,改善脑功能恢复[38]。表明ANP对中枢神经有镇静、复苏和脑保护、抗惊厥作用,可通过减少细胞内钙超载,抑制氧自由基反应,清除氧自由基作用,抑制血管通透,改善脑细胞的水、盐代谢,增强细胞耐缺氧能力,促进意识恢复,可适当应用于缺血缺氧性脑病、一氧化碳中毒、毒蛇咬伤、心肺脑复苏等患者。

2.5 其他

2.5.1 高胆红素血症

ANP能明显降低血浆内毒素(plasma endotoxin,PET)水平,其机制可能是抑制肠道菌群,改善肠壁炎性水肿,减少PET的产生和肠壁吸收等作用,从而治疗高胆红素血症[39]。临床上对于高胆红素血症尤其是合并肝性脑病的患者,可以适量推荐应用ANP。

2.5.2 急性酒精中毒

ANP可通过降低β-内啡肽和氧自由基、升高超氧化物歧化酶的作用,改善脑水肿,提高中枢神经细胞对缺氧的耐受性,改善血循环功能,从而治疗酒精中毒[40]。临床上对于酒精中毒引起的意识障碍,建议根据病情适量应用ANP。

2.5.3 帕金森综合征

ANP不仅具有解热作用,同时对中枢神经系统具有明显的镇静、复苏及神经保护作用,ANP联合经颅低频磁刺激较单独经颅低频磁刺激可以明显改善帕金森患者的运动和情感障碍[41]。临床上对于帕金森综合征引起的神智、运动和情感障碍,建议根据病情适量应用ANP。

2.5.4糖尿病昏迷

包括高渗性昏迷及酮症酸中毒,应用ANP有明显的促醒作用,血糖明显下降而意识仍然不清者更适合应用[42]

3 ANP的安全性

根据《中国药典)2010年版(一部)有关品种的重金属限量,一般汞的限量为不得超过千万分之二;世界卫生组织(woad health organization,WHO)建议的汞限量是5μg/kg bw(每星期每人最大摄入量),按照体质量为60kg换算,即汞每日摄入量不得超过43μg。按ANP的每日服用量3g计算,各制药企业的ANP中可溶性汞的每日服用量范围在2895~10662μg,均超出了上述规定。但有研究以较高的提取效率为原则制订提取方案,使ANP中可溶性汞最大程度的提取出来,因此,所得到的可溶性汞是体外提取的“极限量”,并不代表人体实际可以吸收的量。然而,在如此高的可溶性汞溶液中仍均未检出甲基汞、乙基汞、二价汞,说明可溶性汞中的汞并不以这些高毒性的价态形式存在。ANP虽然含有朱砂,但不含有可溶性的高毒性汞价态。从这个角度上,可以认为ANP口服是安全的[43]

4 ANP的推荐剂量

4.1 目前生产厂家的规格

安宫牛黄丸,每丸重1.5g或3g。

4.2 常规使用剂量

1~2次/d,1丸/次,连用1~3d,口服或鼻饲,也可用ANP 1丸,研碎,高位保留灌肠,1次/d,至神清为度。对亡阳虚脱症状明显者,每次可用10~15g西洋参煎汤送服。

4.3 小儿推荐使用剂量

根据患儿的年龄用药,通常3岁以内每次1/4丸,4~6岁每次1/2丸,6~14岁1丸/次,1~2次/d,口服,鼻饲或保留灌肠。或遵医嘱。

4.4 增加使用剂量的适应证

病情危重时,当及早、连续、重用ANP。前期研究[44]中有一日1、2、3丸,急性脑卒中患者早期(3~7d内)可重用ANP,1丸/次,3丸/d或3丸/次,每日1次,对严重疾病如重度心肺脑复苏患者、大量脑出血患者可用到6丸(q4h),3~7d后减至常规使用剂量。

4.5 禁忌证及相对禁忌证

4.5.1 面青身凉、苔白脉迟的寒闭神昏患者,肢寒畏冷、面色苍白、冷汗不止、脉微欲绝的脱证患者禁用。阴虚脾胃虚弱者、肝肾功能不全者、孕妇、运动员慎用。哺乳期妇女、儿童、老年人使用本品应遵医嘱。

4.5.2 服药期间饮食宜清淡,忌食辛辣油腻食品,以免助火生痰。

4.5.3 本品处方中含朱砂、雄黄,不宜过量久服。

4.5.4 忌与亚硝酸盐类、亚铁盐类、硝酸盐类以及硫酸盐类药物同服,忌与含有川乌或草乌的药物同服。

参考文献(略)


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