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山豆根中毒及预防的研究分析


山豆根,为豆科植物越南槐Sophora tonkinensis Gapnep.的干燥根及根茎,始载于宋《开宝本草》。本品苦、寒,有毒。有清热泻火、利咽消肿、解毒杀虫之功,主治火毒蕴结之咽喉肿痛、龈肿齿痛、痈肿疮毒,以及肺热咳嗽,湿热黄疸等症,尤为治咽喉肿痛之要药。现代研究表明其具有抗肿瘤、抗心律失常、抗炎、抑菌、保肝降酶、免疫调节等生理活性,临床用于慢性活动性肝炎、肿瘤、心律失常、急性扁桃体炎、咽喉炎、支气管炎、肺炎等病的治疗。古代本草均未表明本品有毒,1985年及以后出版的《中华人民共和国药典》均明确指出其有毒。山豆根主要成分为苦参碱、氧化苦参碱、金雀花碱等生物碱及黄酮类化合物,已有多起因使用不当而致中毒甚至死亡的报道。因此,如何在临床应用中既保证疗效,又尽可能降低其毒性反应,是山豆根应用的关键。本文就山豆根中毒的临床症状、原因及预防等问题研究分析如下,以期引起临床工作者注意。
1 毒理及临床表现
1.1 毒理
山豆根的主要活性成分为多种生物碱和黄酮类化合物、多糖,包括苦参碱、氧化苦参碱、臭豆碱、安那苦碱和甲基金雀花碱等,它们既是山豆根的毒性成分,也是主要的药效成分。临床上在抗肿瘤、抗心律失常、抑菌抗炎、保肝降酶、调节免疫、抗氧化等方面显示了良好作用,但山豆根总碱的毒性也很大。毒性反应以胃肠道反应为主,以神经毒性反应的损害为最。中毒机制是山豆根总碱对心脏呈负性频率、负性传导作用和心肌复极化障碍,对呼吸中枢先兴奋后抑制。其所含苦参碱具有菸碱样作用,能使中枢麻痹,横膈肌痉挛和呼吸肌运动神经末梢麻痹等,引起胃肠道平滑肌收缩,胃肠蠕动加快,唾液腺、汗腺等分泌增强,瞳孔缩小,神经-肌肉接头阻滞;金雀花碱能反射性兴奋呼吸中枢和血管运动中枢,使呼吸急促,心跳加快,血压升高。严重中毒时,可发生肺水肿、呼吸衰竭而死亡
[1-2]。成人服用山豆根每次>10g,即可出现中毒症状或中毒概率增加,而>40g则易导致肺水肿,甚至呼吸骤停而死亡[2-3]
1.2 临床表现
轻者表现为头痛,头晕,恶心,呕吐,腹痛或腹泻,四肢无力,心悸,胸闷。重者可见面色苍白,四肢颤抖,麻木,大汗淋漓,心跳加快,血压升高,步态不稳等;继则呼吸急促、浅表,四肢抽搐,面唇青紫,严重者可致呼吸衰竭而死亡
[2,4]
1.3 其他表现

中毒性脑病:相继报道8例因发热、咽痛、扁桃体炎或病毒性肝炎等超量服用山豆根后数小时至7天内,出现中毒反应及脑症状,除有头痛、头晕、上腹疼痛不适及恶心呕吐外,出现嗜睡至浅昏迷、谵妄等意识障碍,不同程度构音不清、张口伸舌及吞咽困难、四肢动作笨拙、站立行走不能、全身扭转痉挛、肌僵直以及腱反射亢进、Babinski征及吸吮反射阳性等严重神经症状和体征。颅脑CT影像扫描均有双侧基底节区大片低密度灶,患者严重致残[5-6]。2例儿童超剂量服用山豆根,出现说话困难,睁眼费力,嘴歪,舌不能伸出,手不能持物,不能站立,身体扭转,或全身强直,背屈,双眼上翻等症状,影像学显示有苍白球对称性的病损[7]。5例患者(年龄8~15岁)因急性扁桃腺炎、急性咽炎服用山豆根复方水煎剂,每剂用量均>10g,煎煮时间15~45min,用药3~7剂后,导致急性小脑炎,发生行走时醉酒步态、甚至不能行走的躯干性共济失调,及眼球震颤,言语缓慢,吟诗样语言等表现[8]
过敏性药疹:陆续报道患者在服用山豆根后,出现头晕目眩等症状,继而全身皮肤散在性片状丘疹,疹痒难忍,或面部和手部出现浮肿。经抗过敏药物治疗后好转
[9-10]。类似报道虽然较少,但也不能忽视。
死亡:患者因咽痛单剂煎服山豆根约90g,1h后感头晕、恶心,频繁呕吐,5h后意识不清、呼吸急促而急诊入院,口唇轻度发绀、昏迷、双瞳孔等大,颈软,心肺听诊正常,四肢肌张力增高、双手呈搐搦状、病理反射未引出,诊断为重度山豆根中毒。入院后给予吸氧、洗胃、静滴葡萄糖液及维生素C、地塞米松等。入院后1h病情渐重,大汗、口吐白沫,呼吸困难,发绀明显,四肢发凉,血压下降,双肺出现大量水泡音,心率升至150次/min,口鼻腔有大量血性泡沫溢出。虽经积极抢救,但终因休克、肺水肿及呼吸衰竭而于入院后3h死亡
[11]
2  中毒原因分析
2.1 超剂量使用
超量使用是引起山豆根中毒的最常见原因。《中华人民共和国药典》规定制山豆根入煎剂用量应在6g以内。但临床医生往往为追求疗效而加大药量,从而出现毒性反应。有统计资料显示,山豆根不同剂量下毒性反应的发生几率不等,1次用量15~12g的为17.6%,6~9g的为4.7%,3~5g的为零
[12];山豆根毒性反应程度也与用量有关,用量大者反应重,反之则轻。据统计,在以山豆根治疗急性咽喉炎、扁桃腺炎及扁桃体化脓等病313例有中毒反应的34例中,用量10g以上者,半数以上出现毒性反应(24例,占52.2%),用量9g者,9例(占17%)出现毒性反应,用量6g者甚少(仅1例,占0.5%)发生毒性反应[13]。有人分析过国内近20年来因服用山豆根而引起中毒的52例中,用量超过10g者有37例,占71.7%[14]。尤荣开报道服用山豆根中毒的15例患者,剂量均超过12g[15]。王兴远等[16]报道了群体性急性山豆根中毒56例,学校60余名师生为预防腮腺炎流行服用含山豆根的中药煎剂(方中山豆根含量为300g),平均每人约50g,用量严重超出《中华人民共和国药典》标准。可见,超剂量使用是导致山豆根中毒的重要因素。因此,剂量控制在《中华人民共和国药典》规定范围,是避免中毒的有效措施。虽然有些患者有耐受性不同、体质差异等情况,但若超剂量使用时,也必须从小剂量开始,谨慎增量。笔者统计近20年来,因服用山豆根引起严重神经毒性反应甚至死亡者,均为超剂量应用所致。
2.2 煎煮时间长
山豆根药效与毒性的大小与煎煮时间的长短密切相关,加热煎煮时间越长,药效愈低,毒性愈大
[17-18]。动物实验发现,山豆根饮片用水煎煮,氧化苦参碱含量降低,苦参碱含量增加;山豆根与丹参、木蝴蝶、黄柏、玄参等配伍,与水共煎煮,氧化苦参碱含量则随时间的延长而减少直至消失,苦参碱含量增加[19]。说明山豆根无论是单煎,还是与某些常用药合煎,都将使药效减低而毒性加大。
2.3 配伍不当
中医临床用药,而多以方剂为主,方剂的配伍可直接影响中药的毒性,配伍是否得当,关乎到有毒中药的毒性大小或中药有毒成分在体内(肠道或血液中)的存在状态。肖辉良
[20]经治数百例病人发现,山豆根与大黄配伍后极易发生毒性反应,以头昏眼花、足软无力举步、手指颤抖为典型症状。分别用银翘散加山豆根10g和银翘散加大黄10g治疗咽疾多例,而未见异状,但用银翘散加山豆根、大黄配伍后运用,对体质虚弱者极易发生以胃肠道反应为主的毒副作用。动物实验证实,山豆根合用生大黄确实能增加胃肠道反应和肝、肾毒性[21]。张顺勇[22]报道5例患者服用含有山豆根(用量3~10g不等)和神曲的处方后,均出现乏力、出汗、心慌、呕吐等中毒反应,而除去山豆根或单用山豆根均未有不适。推测其毒性加大可能与两药同煎有促进生物碱溶出,或促进生物碱的吸收、利用,或毒性更大的新生物碱生成,或药酶竞争等所致。提示大黄或神曲与山豆根同煎,可能会引起中毒反应
2.4 品种混乱
山豆根的毒性因产地、采集季节不同而迥异。各地药用山豆根品种复杂,使用混乱。据调查,在全国以“山豆根”为名的药材原植物分属于3科4属,有9种植物之多
[23]。品种不同,毒性差异较大。南方的山豆根即广豆根主产于广西,广东、江西、贵州等地亦产,以广西产量最大、质量最佳,故有“广豆根”之称。江苏、安徽、陕西、山西、湖北、河南、云南及东北、华北、山东等地出产的山豆根,多为豆科木兰属多种植物的根,或防己科蝙蝠葛、毛蓖科滇豆根的根茎。山豆根生药按毒性分级属有毒,其所含生物碱有高毒;北豆根则含山豆根碱、蝙蝠葛碱等多种生物碱,属小毒。两者之间,山豆根毒性较北豆根强。在北方习用北豆根,所以长期以来山豆根的习惯用量较大,一旦换用正品山豆根,就会出现毒性反应。云南地区也有很大一部分药品经营、使用单位以木兰属植物冒充山豆根使用[24]。据统计,某些地区在1994—1996年,用北豆根代替山豆根的使用率高达90%。北京地区曾有因山豆根与北豆根不分,造成200余人中毒的事件[25]。江西在1970年及1979年的两段时间内,也有因将陕西产豆科木兰属山豆根代替广山豆根使用,而引起两批急性中毒的案例[26]
3 中毒预防措施
预防山豆根中毒,减少山豆根的毒性反应,除必须以辨证论治为前提,不可滥用、误用外,还应切实从以下几方面予以重视。
严格控制剂量。山豆根确实存在神经毒性和致胃肠功能紊乱毒性,近年来有关山豆根中毒反应的报道,绝大多数都是由于超剂量用药所致,而3~6g用量范围内的病例尚未见有不良反应的报道,1次用药量在20g以上的就有严重危害性,甚至引起神经性毒害
[3]。由于山豆根中毒量和个体差异又较大,临床应用山豆根须准确掌握山豆根的用量,切忌求效心切妄加剂量。1剂服用量应控制在《中华人民共和国药典》的规定剂量6g以内,这是避免中毒的首要方法

首次用量宜轻。不同之人,体质不同,对山豆根耐受性各有差异,应用山豆根之量尤当慎重,应从小剂量开始,如无不良反应,再逐渐加量,采用递增的方式,取效后不必再加量。

合理配伍药物。通过合理配伍,不仅可减其毒性,且能增效。据临床及实验观察,山豆根配伍等量或大于山豆根剂量的生甘草,既可调和苦寒之性以矫味,又可降低胃肠道反应和肝肾毒性[21,27]生大黄、神曲能增加毒性,临床配伍时应尽量避免[20,22]

牢记用药方法入汤剂内服不宜久煎,服用方法可采用小量递增服药法或间歇服药法,既能取得预期疗效,又能避免毒副反应。因山豆根有毒成分易溶于乙醇,能增加其毒性,故服药期间不宜饮酒或以酒送服,以免中毒

注意个体差异。肝、肾功能不全,营养不良、过度疲劳、妊娠等因素,均可降低机体的解毒、排毒功能,易致中毒,故对慢性肝病、肾病患者尤当注意。孕妇禁用。
总之,山豆根的中毒因素多式各样,但其根本原因是摄入过量的山豆根生物碱。因此,临床应用时要严格控制剂量,正确区分山豆根不同产地的毒性大小与功效特点,通过恰当配伍及合理用药可减低毒性。一旦出现中毒反应,应及时采取有效措施予以治疗和护理,避免中毒加剧或恶化。

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