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镇静催眠药中毒

镇静催眠药是中枢神经系统抑制药,具有镇静、催眠作用,过大剂量可麻醉全身,包括延髓。一次服用大剂量可引起急性镇静催眠药中毒(acute sedative-hypnotic poisoning)。长期滥用催眠药可引起耐药性和依赖性而导致慢性中毒。突然停药或减量可引起戒断综合征(withdrawal syndrome)。
 
【病因】
 
1950年以前常用的镇静催眠药是巴比妥类。20世纪50年代以后开始使用非巴比妥类药,但缺点也不少。1960年开始用抗焦虑药物苯二氮〓类,目前此类药物几乎取代了其他镇静催眠药。镇静催眠药分为:
 
(一)苯二氮〓类
 
1.长效类(半衰期>30小时) 氯氮〓(chlordiazepoxide)、地西泮(diazepam)、氟西泮(flurazepam)。
 
2.中效类(半衰期6~30小时) 阿普唑仑、奥沙西泮(oxazepam)、替马西泮。
 
3.短效类 三唑仑(triazolam)。
 
(二)巴比妥类
 
1.长效类 巴比妥和苯巴比妥。
 
2.中效类 戊巴比妥、异戊巴比妥、布他比妥。
 
3.短效类 司可巴比妥、硫喷妥钠
 
(三)非巴比妥非苯二氮〓类(中效~短效)
 
水合氯醛、格鲁米特(glutethimide,导眠能)、甲喹酮(methaqualone,安眠酮)、甲丙氨酯(meprobamate,眠尔通)。
 
(四)吩噻嗪类(抗精神病药)
 
抗精神病药(antipsychotics)是指能治疗各类精神病及各种精神症状的药物,又称强安定剂或神经阻滞剂。按化学结构共分为五大类,其中吩噻嗪类药物按侧链结构的不同,又可分为三类:①脂肪族:例如氯丙嗪(chlorpromazine);②哌啶类:如硫利达嗪(甲硫达嗪);③哌嗪类:如奋乃静、氟奋乃静和三氟拉嗪。
 
【发病机制】
 
(一)药代动力学
 
镇静催眠药均具有脂溶性,其吸收、分布、蛋白结合、代谢、排出以及起效时间和作用时间,都与药物的脂溶性有关。脂溶性强的药物易通过血脑屏障,作用于中枢神经系统,起效快,作用时间短,称为短效药。
 
(二)中毒机制
 
苯二氮〓类中枢神经抑制作用与增强GABA能神经的功能有关。在神经突触后膜表面有由苯二氮〓类受体、GABA受体和氯离子通道组成的大分子复合物。苯二氮〓类与苯二氮〓受体结合后,可加强GABA与GABA受体结合的亲和力,使与GABA受体偶联的氯离子通道开放而增强GABA对突触后的抑制功能。
 
巴比妥类对GABA能神经有与苯二氮〓类相似的作用,但由于两者在中枢神经系统的分布有所不同,作用也有所不同。苯二氮〓类主要选择性作用于边缘系统,影响情绪和记忆力。巴比妥类分布广泛,但主要作用于网状结构上行激活系统而引起意识障碍。巴比妥类对中枢神经系统的抑制有剂量-效应关系,随着剂量的增加,由镇静、催眠到麻醉,以至延髓麻痹。非巴比妥非苯二氮〓类镇静催眠药物对中枢神经系统有与巴比妥类相似的作用。
 
吩噻嗪类药主要作用于网状结构,能减轻焦虑紧张、幻觉妄想和病理性思维等精神症状。这类作用是药物抑制中枢神经系统多巴胺受体,减少邻苯二酚氨生成所致。该类药物又能抑制脑干血管运动和呕吐反射,阻断α肾上腺素能受体,抗组胺及抗胆碱能等作用。
 
(三)耐受性、依赖性和戒断综合征
 
各种镇静催眠药均可产生耐受性和依赖性,因而都可引起戒断综合征。发生机制尚未完全阐明。长期服用苯二氮〓类使苯二氮〓类受体减少,是发生耐受的原因之一。长期服用苯二氮〓类突然停药时,发生苯二氮〓类受体密度上调而出现戒断综合征。巴比妥类、非巴比妥类以及乙醇发生耐受性、依赖性和戒断综合征的情况更为严重。发生依赖性的证据是停药后发生戒断综合征。戒断综合征的特点是出现与药理作用相反的症状,如停用巴比妥类出现躁动和癫痫样发作;停用苯二氮〓类出现焦虑和睡眠障碍。镇静催眠药间可有交叉耐受。致死量不因产生耐受性而有所改变。
 
吩噻嗪类药物临床用途较多,以氯丙嗪使用最广泛。本组药物口服后肠道吸收很不稳定,有抑制肠蠕动作用,肠内常可滞留很长时间,吸收后分布于全身组织,以脑及肺组织中含量最多,主要经肝代谢,大部分以葡萄糖醛酸盐或硫氧化合物形式排泄。药物排泄时间较长,半衰期为10~20小时,作用持续数天。
 
【临床表现】
 
(一)急性中毒
 
1.巴比妥类中毒一次服大剂量巴比妥类,引起中枢神经系统抑制,症状严重程度与剂量有关。
 
(1)轻度中毒:嗜睡、情绪不稳定、注意力不集中、记忆力减退、共济失调、发音含糊不清、步态不稳和眼球震颤。
 
(2)重度中毒:进行性中枢神经系统抑制,由嗜睡到深昏迷。呼吸抑制由呼吸浅而慢到呼吸停止。可发生低血压或休克。常见体温下降。肌张力下降,腱反射消失。胃肠蠕动减慢。皮肤可起大疱。长期昏迷患者可并发肺炎、肺水肿、脑水肿和肾衰竭。
 
2.苯二氮〓类中毒 中枢神经系统抑制较轻,主要症状是嗜睡、头晕、言语含糊不清、意识模糊和共济失调。很少出现严重的症状如长时间深度昏迷和呼吸抑制等。如果出现,应考虑同时服用了其他镇静催眠药或酒等。
 
3.非巴比妥非苯二氮〓类中毒其症状虽与巴比妥类中毒相似,但各有其特点。
 
(1)水合氯醛中毒:可有心律失常和肝肾功能损害。
 
(2)格鲁米特中毒:意识障碍有周期性波动。有抗胆碱能神经症状,如瞳孔散大等。
 
(3)甲喹酮中毒:可有明显的呼吸抑制,出现锥体束征(如肌张力增强、腱反射亢进和抽搐等)。
 
(4)甲丙氨酯中毒:常有血压下降。
 
4.吩噻嗪类中毒最常见的为锥体外系反应,临床表现有以下三类:①震颤麻痹综合征;②静坐不能(akathisia);③急性肌张力障碍反应,例如斜颈、吞咽困难和牙关紧闭等。此外在治疗过程中尚有直立性低血压、体温调节紊乱等。对氯丙嗪类药物有过敏的患者,即使治疗剂量也有引起剥脱性皮炎、粒细胞缺乏症及胆汁郁积性肝炎而死亡者。一般认为当一次剂量达2~4g时,可有急性中毒反应。由于这类药物有明显抗胆碱能作用,患者常有心动过速、高温及肠蠕动减少;对α肾上腺素能阻滞作用导致血管扩张及血压降低。由于药物具有奎尼丁样膜稳定及心肌抑制作用,中毒患者有心律失常、心电图PR及QT间期延长,ST段和T波变化。一次过量也可有锥体外系症状,中毒后有昏迷和呼吸抑制;全身抽搐少见。
 
(二)慢性中毒
 
长期滥用大量催眠药的患者可发生慢性中毒,除有轻度中毒症状外,常伴有精神症状,主要有以下三点:
 
1.意识障碍和轻躁狂状态出现一时性躁动不安或意识蒙眬状态。言语兴奋、欣快、易疲乏,伴有震颤、咬字不清和步态不稳等。
 
2.智能障碍记忆力、计算力和理解力均有明显下降,工作学习能力减退。
 
3.人格变化患者丧失进取心,对家庭和社会失去责任感。
 
(三)戒断综合征
 
长期服用大剂量镇静催眠药患者,突然停药或迅速减少药量时,可发生戒断综合征。
 
主要表现为自主神经兴奋性增高和轻重度神经和精神异常。
 
1.轻症 最后一次服药后1日内或数日内出现焦虑、易激动、失眠、头痛、厌食、无力和震颤。2~3日后达到高峰,可有恶心、呕吐和肌肉痉挛。
 
2.重症 突然停药后1~2日,有的在药物停用7~8日后出现癫痫样发作,有时出现幻觉、妄想、定向力丧失、高热和谵妄,数日至3周内恢复,患者用药量多为治疗量5倍以上,时间超过1个月。用药量大、时间长而骤然停药者症状严重。滥用巴比妥类者停药后发病较多、较早,且症状较重,出现癫痫样发作及轻躁狂状态者较多。滥用苯二氮〓类者停药后发病较晚,原因可能与中间代谢产物排出较慢有关,症状较轻,以焦虑和失眠为主。
 
【实验室检查】
 
1.血液、尿液、胃液中药物浓度测定 对诊断有参考意义。血清苯二氮〓类浓度测定对诊断帮助不大,因其活性代谢物半衰期及个人药物排出速度不同。
 
2.血液生化检查如血糖、尿素氮、肌酐和电解质等。
 
3.动脉血气分析
 
【诊断与鉴别诊断】
 
(一)诊断
 
1.急性中毒 有服用大量镇静催眠药史,出现意识障碍和呼吸抑制及血压下降。胃液、血液、尿液中检出镇静催眠药。
 
2.慢性中毒 长期滥用大量催眠药,出现轻度共济失调和精神症状。
 
3.戒断综合征 长期滥用催眠药突然停药或急速减量后出现焦虑、失眠、谵妄和癫痫样发作。
 
(二)鉴别诊断
 
镇静催眠药中毒应与以下疾病相鉴别:
 
1.急性中毒与其他昏迷疾病 询问有无原发性高血压、癫痫、糖尿病、肝病、肾病等既往史,以及一氧化碳、酒精、有机溶剂等毒物接触史。检查有无头部外伤、发热、脑膜刺激征、偏瘫、发绀等。再做必要的实验室检查。经综合考虑,可作出鉴别诊断。
 
2.慢性中毒与躁郁病 慢性中毒轻躁狂状态患者易疲乏,出现震颤和步态不稳等,结合用药史可资鉴别。
 
3.戒断综合征与神经精神病相鉴别 原发性癫痫以往有癫痫发作史。精神分裂症、酒精中毒均可有震颤和谵妄,但前者有既往史,后者有酗酒史。
 
【治疗】
 
(一)急性中毒的治疗
 
1.维持昏迷患者重要器官功能
 
(1)保持气道通畅:深昏迷患者应予气管插管,以保证吸入足够的氧和排出二氧化碳。
 
(2)维持血压:急性中毒出现低血压多由于血管扩张所致,应输液补充血容量,如无效,可考虑给予适量多巴胺[10~20μg/(kg·min)作为参考剂量]。
 
(3)心脏监护:心电图监护,如出现心律失常,酌情给予抗心律失常药。
 
(4)促进意识恢复:给予葡萄糖、维生素B↓1和纳洛酮。用纳洛酮促醒有一定疗效,每次0.4~0.8mg静脉注射,可根据病情间隔15分钟重复一次。
 
2.清除毒物
 
(1)洗胃。
 
(2)活性炭:对吸附各种镇静催眠药有效。
 
(3)碱化尿液与利尿:用呋塞米和碱化尿液治疗,只对长效巴比妥类中毒有效,对吩噻嗪类中毒无效。
 
(4)血液净化:血液透析、血液灌流对苯巴比妥和吩噻嗪类药物中毒有效,危重患者可考虑应用之,对苯二氮〓类无效。 
 
3.特效解毒疗法巴比妥类中毒无特效解毒药。氟马西尼( flumazenil)是苯二氮〓 类拮抗剂,能通过竞争抑制苯二氮〓类受体而阻断苯二氮〓类药物的中枢神经系统作用。 剂量:0.2mg静脉注射30秒以上,每分钟重复应用0.3~0. 5mg,通常有效治疗量为 0. 6~2. 5mg。其清除半衰期约57分钟。此药禁用于已合用可致癫痫发作的药物,特别是 三环类抗抑郁药,不用于对苯二氮〓类已有躯体性依赖和为控制癫痫而用苯二氮〓类药物的病人,亦不用于颅内压升高者。
 
4.对症治疗 吩噻嗪类药物中毒无特效解毒剂,应用利尿和腹膜透析无效。因此,首先要彻底清洗胃肠道。治疗以对症及支持疗法为主。中枢神经系统抑制较重时可用苯丙胺、安钠咖(苯甲酸钠咖啡因)等。如进入昏迷状态,可用盐酸哌甲酯(利他林)40~100mg肌注,必要时每半小时至1小时重复应用,直至苏醒。如有震颤麻痹综合征可选用盐酸苯海素(安坦)、氢澳酸东莨菪碱等。若有肌肉痉挛及张力障碍,可用苯海拉明25~50mg口服或肌注20~40mg。应积极补充血容量,以提高血压。拟交感神经药物很少需用,必要时可考虑重酒石酸间羟胺及盐酸去氧肾上腺素(新福林)等α受体激动剂。至于β受体激动剂如异丙基肾上腺素及多巴胺,即使用小剂量,也应慎重,否则可加重低血压(因周围β受体激动有血管扩张作用)。用利多卡因纠正心律不齐,最为适当。由于本类药物与蛋白质结合,所以应用强力利尿排出毒物的意义不大。病况急需,可考虑血液透析,但因药物在体内各组织分布较广,效果也不肯定。
 
5.治疗并发症
 
(1)肺炎:昏迷患者应常翻身、拍背和吸痰。发生肺炎时,针对病原菌给予抗生素。
 
(2)皮肤大疱:防止肢体压迫,清洁皮肤,保护创面。
 
(3)急性肾衰竭:多由休克所致,应及时纠正休克。少尿期,应注意水和电解质平衡。
 
(二)慢性中毒的治疗原则
 
1.逐步缓慢减少药量,最终停用镇静催眠药。
 
2.请精神科医师会诊,进行心理治疗。
 
(三)戒断综合征
 
治疗原则是用足量镇静催眠药控制戒断症状,稳定后,逐渐减少药量以至停药。具体方法是将原用短效药换成长效药如地西泮或苯巴比妥。可用同类药,也可调换成另一类药物。地西泮10~20mg或苯巴比妥1.7mg/kg,每小时一次,肌注,直至戒断症状消失。然后以其总量为一日量,分为3~4次口服,待情况稳定2天后,逐渐减少剂量。在减药时,每次给药前观察患者病情,如不出现眼球震颤、共济失调、言语含糊不清,即可减少5%~10%。一般在10~15天内可减完,停药。如有谵妄,可静脉注射地西泮使患者安静。
 
【预后】
 
轻度中毒无需治疗即可恢复。中度中毒经精心护理和适当治疗,在24~48小时内可恢复。重度中毒患者可能需要3~5天才能恢复意识。其病死率低于5%。
 
【预防】
 
镇静药、催眠药的处方、使用保管应严加控制,特别是对情绪不稳定和精神不正常的人应慎重用药。要防止药物的依赖性。长期服用大量催眠药的人,包括长期服用苯巴比妥的癫痫患者,不能突然停药,应逐渐减量后停药。
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