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1980~2015年硝氯酚中毒荟萃分析

[摘要] 目的 了解硝氯酚中毒临床表现,减少误诊、漏诊及延迟诊治,尽早规范治疗。方法 病例来源:2000年1月~2015年12月楚雄州医院急诊科18例;1980年1月~2015年12月“中国知网(CNKI)”52篇168例;1980年1月~2015年12月Pubmed 1篇51例。总结硝氯酚中毒临床表现,评价救治方案,提出规范治疗建议。结果 硝氯酚中毒以出汗、肌痛、CK升高为主要表现,误诊(占4.2%)、漏诊、延迟诊治(占54.8%)不同程度存在,致残率高(失明占28.0%;截瘫占11.9%),死亡率高(占32.7%)。以“冰僵”为临终表现占4.8%。目前无特效解毒剂。血液净化病例较少,但血浆置换显示良好应用前景。结论 应熟悉硝氯酚中毒临床表现,早期诊断,及早规范治疗。重视早洗胃,早导泻,尽早血浆置换+血液灌流。

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硝氯酚是拜耳公司生产的治疗肺吸虫病的特效药之一,又名拜耳9015、羊肝酯,化学式分子式C12H6Cl2N2O6,分子量345,是一种无臭的黄色结晶性粉末,溶于丙酮、氯仿、二甲基甲酰胺,在乙醚中略溶,在乙醇中微溶,在水中不溶,在氢氧化钠溶液中溶解,在冰醋酸中略溶。硝氯酚抑制体内三羧酸循环中的琥珀酸脱氢酶,使琥珀酸不能变为延胡索酸,从而使体内ATP生成减少。我国于1978年首次使用。兽用推荐剂量为3mg/kg,人用推荐剂量为1.5mg/kg,超过4mg/kg可致中毒。硝氯酚中毒容易误诊、漏诊、延迟诊治,可导致截瘫、失明、死亡。现对楚雄州医院2000~2015年收治的18例、中国知网(简称“CNKI”)168例、“Pubmed”51例进行总结。现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料

1.1.1 楚雄州医院资料 

2000年1月~2015年12月硝氯酚中毒患者共18例,均为农民。其中男10例,女8例;年龄最大80岁,最小2岁7个月,平均44岁;误服10例,自杀8例;服毒量300mg~25g,病史均由患者及家属提供,无毒物鉴定。均未查头颅CT、脑电图、肌电图、视觉诱发电位、眼底电生理及血管造影检查。平均住院9d。洗胃8例(服毒12h内就诊),血液灌流10例(灌流者死亡2例)。

1.1.2 中国知网(CNKI)文献 

从CNKI以“硝氯酚”作为关键词,排外以文献病例总结的论文,不限年份检索到硝氯酚中毒病例报告52篇168例;男59例,女97例,性别不详12例;年龄3岁~60岁,服毒量300mg~15g。多为散发,时间跨度35年:2000年1月~2015年12月。其中1980~1989年5篇28例占16.7%;1990~1999年27篇98例占58.3%;2000~2009年11篇22例占13.1%;2010~2015年9篇20例占11.9%。其中眼科类杂志7种,报导29例占17.3%。

1.1.3 Pubmed文献 

从Pubmed中以niclofolan作关键词不限年份只检索到一篇硝氯酚中毒文献,发表于1980年。在“硝氯酚对51例后睾吸虫病患者治疗试验”[1]一文中,法国人对51例来自东南亚难民给予硝氯酚1mg/kg口服3次,每次间隔2d。其中男29例,女22例,年龄6~58岁,16例为15岁以下儿童。

1.2 方法

以楚雄州医院近15年收治18例为基础,综合“中国知网”病例报导52篇168例,Pubmed检索1篇51例,总结硝氯酚中毒的临床表现,评价治疗方案,提出建议。资料记载不详或未记载列入缺失值,故本统计学结果为低限值。

1.3 统计学方法

以SPSS17.0统计学软件进行统计,计量资料符合正态分布,以均数±标准差(x±s)表示,否则以中位数M(Q25,Q75)表示。

2 结果

2.1 楚雄州医院资料

2.1.1硝氯酚中毒特点 

主要是大量出汗及肌肉酸痛。部分有皮肤潮红、发热、呕吐、腹痛、头昏、头痛、乏力、心慌、胸闷、烦燥、视力模糊、截瘫、抽搐、强直痉挛、死亡。

2.1.2理化检查计量资料

CK中位数12800(2222,26249)U/L;CK-MB中位数288(123,543)U/L;LDH中位数2998(938,8086)U/L;HBDH中位数504(285,1442)U/L;ALT中位数240(79,356)U/L;AST中位数

659(223,1572)U/L。可见均有心肌酶显著升高,主要是CK;也有轻度肝酶升高,主要是ALT。2例心电图呈“窦性心动过速”。未观察到肾功能、胆红素、蛋白异常,骨髓抑制、凝血功能障碍、血糖、电解质紊乱、乳酸、血气、肌钙蛋白及心电图ST-T异常;部分病例尿中出现红细胞、潜血、蛋白。

2.1.3治疗 

服硝氯酚后12h内入院患者8例均洗胃,超过12h的10例患者未洗胃。给予生大黄导泻,维持水电解质平衡;予“还原型谷胱甘肽、多烯磷脂酰胆碱”保护肝脏解毒功能。予“地塞米松10mg,QD或氢化可的松100mg,QD”抑制炎症反应。灌流方法:股静脉穿刺置管,灌流时间每次2h,每天1次,入院后连续灌流2d,使用珠海健帆330灌流器。

2.1.4特殊病例

(1)死亡4例  死亡率22%。其中灌流2例:1例男,13岁,服毒量500mg,潜伏期24h,就诊时间11d;入院时APACHII评分15,死亡风险系数为29.61%;未洗胃,血液灌流2次,入院3d死亡。1例男,59岁,服量3g,潜伏期半小时,就诊时间1.5h,洗胃,血液灌流1次,入院1d死亡。另2例未行血液净化:服毒量分别为22g、25g,未洗胃,未行血液净化,入院第1天即死亡。临终前上述4例均表现为突发全身肌肉“坚硬如冰”(简称“冰僵”),意识丧失,面色口唇紫绀,牙关紧咬,握拳曲肘,下肢倦曲,心跳呼吸停止。心肺复苏时按压胸廓难以下陷,气管插管时因头颈僵硬无法开放气道,浅静脉受僵硬影响滴速变慢或停止,心电呈静止状,救治措施无法展开。临床死亡后全身不缓解,施力无改变。持续时间10~20min以上。因尸体处置送走,未完整观察过“冰僵”持续时间。

(2)视力模糊5例 其中1例女,50岁,服硝氯酚600mg,症状潜伏期1h,口服洗胃,服毒后20h入院,给血液灌流1次。出汗、肌肉酸痛逐日减轻,CK及ALT逐日降低。入院15d后视物模糊。眼科会诊:视力不可查,2m仍可数指,双眼外眼好,角膜透明,前房中深,晶状体透明。眼底:双眼视盘过清,色略淡,C/B=0.2,血管径清,黄斑结构清,未见出血、渗出等。视野检查报告:平均敏感度10db,总丢失量468db,平均丢失量6db;平均缺损10db;盲点检测0/8;修正率0/8。

(3)截瘫1例 男,46岁,服硝氯酚300mg,症状潜伏期4h,未洗胃,双下肢麻木疼痛9d后无力2d;有大小便失禁,于服毒第10天入院。入院时T12以下驰缓性瘫痪及感觉障碍,其平面进行性向上发展。未行血液净化。未行头CT检查,入院第1、2、13天3次腰穿脑脊液检查压力12cm水柱,外观清亮;常规生化正常,细胞学呈“中性粒细胞增多反应”。MRI示:T9~L1脊髓肿胀,见条片状长T1长T2信号,边缘不清,信号不均;S2骶管内见1.4×1.6长T1长T2信号;增强扫描无强化。诊断“感染性脊髓炎”,予抗感染及维生素B1、B12等治疗13d无效转院。

2.2 中国知网(CNKI)文献

2.2.1 硝氯酚中毒地区分布

内蒙古25例(14.9%),黑龙江46例(27.4%),辽宁9例(5.4%),河北11例(6.5%),青海15例(8.9%),宁夏4例(2.4%),浙江19例(11.3%),山东5例(3.0%),四川14例(8.3%),云南8例(4.8%),山西2例(1.2%),安徽2例(1.2%),北京1例(0.6%),新疆1例(0.6%),吉林1例(0.6%),甘肃3例(1.8%),贵州2例(1.2%)。见封三图3。

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2.2.2 硝氯酚中毒身份分布

儿童37例占22.0%;学生28例占16.7%;农牧民6例占3.6%;不详97例占57.7%。

2.2.3 硝氯酚中毒就诊时间统

计6h以内就诊22例(13.1%)、6~12h就诊4例(2.4%)、12~24h就诊7例(4.2%)、1d就诊4例(2.4%)、2d就诊34例(20.2%)、3d就诊18例(10.7%)、1周内就诊22例(13.1%)、1周以上就诊7例(4.2%)、不详50例(29.8%)。

2.2.4 硝氯酚中毒临床表现多样

其中曾误诊“格林巴利综合征”7例占4.2%。服毒至诊治的时间:12h内26例占15.5%,12h后92例占54.8%,记录不详50例,占29.8%。致残率高(失明47例占28.0%;瘫痪20例占11.9%);死亡率高(55例占32.7%)。以“冰僵”为临终表现8例占4.8%。见封三图4。

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2.2.5 硝氯酚中毒眼损害

光感消失38例(22.6%);瞳孔对光反射消失35例(20.8%);瞳孔散大36例(21.4%);视野向心性缩小,生理盲点扩大,呈管状视野9例(5.4%);视网膜呈青灰色、视盘色泽苍白,周边视网膜色淡,视网膜动脉变细35例(20.8%);视网膜静脉迂曲34例(20.2%);视乳头水肿49例(29.2%);黄斑中心凹反光消失34例(20.2%);眼底点状出血22例(13.1%);视觉诱发电位呈熄灭型6例(3.6%);眼底电生理信号消失(图形、闪光VEP示各波消失)7例(4.2%);电视野周边不规则缺损、眼底血管荧光造影检查早期正常,晚期见广泛供血不足、视网膜中央动脉堵塞和萎缩性改变3例(1.8%);视神经萎缩36例(21.4%)。

2.2.6硝氯酚中毒检查异常统计

(1)定量资料(有记载的统计)

CK中位数4344(967,7425)U/L(10例);CK-MB中位数131(94,333)U/L(9例);LDHK中位数841(757,1431)U/L(9例);HBDH中位数929(544,1269)U/L(8例);ALT中位数200(138,215)U/L(28例);AST中位数529(236,694)U/L(16例);1例肌红蛋白2000U/L[2],另1例肌酐450μmol/L[3]

(2)定性资料

尿红细胞9例(5.4%)、尿白细胞5例(3.0%)、尿蛋白15例(8.9%)、尿潜血6例(3.6%)、脑脊液检查4例正常(2.4%);心电图:心律失常11例(6.5%)、ST-T改变9例(5.4%)、传导阻滞9例(5.4%)。脑电图4例异常(2.4%):广泛重度异常,背影波慢化,额区尖、尖慢波多次发放[2,3]。肌电图1例异常(0.6%):四肢体感诱发电位异常[2]。头CT4例异常(2.4%):脑白质内普遍低密度与皮质相称呈花斑状,脑沟池消失,脑室变小,中线结构居中[2,4-7]。头MRI异常2例(1.2%):T2WI及flair序列见双侧半卵圆中心信号略高[5,8]。尸体解剖4例异常(2.4%):①神经系统:大体观:脑体积扩大,脑膜紧张,脑组织水肿,脑回变平,脑沟变浅,脑表面血管扩张充血。小脑腹侧可见枕大孔压痕。小脑扁桃体变成圆锥形。视神经变粗,质软。镜下观:脑神经细胞肿胀,细胞间隙变大,白质呈空网状,可见较大圆锥空隙,以海马处明显,脑血管扩张充血,偶见血管周围红细胞漏出。视神经明显水肿,空泡变性;②肝:肝细胞肿大,变性坏死;③脾:脾血管内皮细胞肿胀,增生,内皮细胞下有均匀粉染的玻璃状物质;④心肾:心肌细胞,肾小管上皮细胞变性[9-11]。毒物鉴定1例阳性(0.6%):吃剩的药片检出与硝氯酚一致的特征峰,呕吐物中检出硝氯酚成份,肝组织及尿液中均检出硝氯酚代谢产物[11]

2.2.7 硝氯酚中毒救治手段

①清除毒物:催吐26例占15.5%;洗胃62例占36.9%;导泻39例占23.2%;利尿23例占13.7%。血液净化组无失明、截瘫、死亡病例,血液透析3例占1.8%[3,12,13];血流灌流1例占0.6%[14];血浆置换2例占1.2%[2,15]

②药物治疗:糖皮质激素57例占33.9%,维生素48例占28.6%,甘露醇39例占23.2%;有人试用“硫代硫酸钠、氯化镁、阿托品、极化液、多烯磷脂酰胆碱”,疗效存在争议。

2.3 Pubmed文献

51例均无死亡、失明、截瘫病例。部分有嗜睡、疲劳、腹泻、呕吐、腹痛、肌痛、关节痛、头痛、出汗。部分查谷丙转氨酶、嗜酸性粒细胞、尿蛋白、胆红素、尿素氮轻度升高。中毒症状持续短暂,1周后均消失[1]

3 讨论

3.1 资料评价

楚雄州医院资料量少,但相对较详实。CNKI及Pubmed部分均为病例报告,部分资料有缺失。原因:①医生认识不足,未予观察记载。②问诊体检不仔细;③患者表达能力欠缺,供史不详;④个人观点或篇幅原因,未列入文献。

3.2 硝氯酚中毒临床表现总结

①一般症状:主要是恶心、呕吐、腹痛、出汗多、肌肉痛、乏力。部分有皮肤潮红、关节持续性剧烈酸痛、心慌、胸闷、头昏、烦燥等。

②脑损伤表现:肌痉挛、抽搐、强直。肌红蛋白及CK升高。临终前肌肉强直痉挛呈“冰僵”表现。

③脊髓损伤表现:下肢进行性上行性瘫痪、尿便潴留。脊髓损伤平面上升到胸髓可导致周围性呼吸肌麻痹而死亡。

④眼损伤表现:视力下降、管状视野、失明、瞳孔散大、直接间接对光反射消失、视神经萎缩、眼底动脉变细,眼底静脉迂曲,视觉诱发电位呈“熄灭型”。一旦到失明程度则很难恢复[14]

⑤部分尿中有红细胞、潜血、蛋白,除药物所致尿路损伤外,可能与导尿有关。

3.3 硝氯酚中毒的病理生理

3.3.1 神经系统是硝氯酚中毒的主要靶点

硝氯酚是脂溶性物质,易对含有脂质的神经系统造成损伤[16]

①脊髓损害:进行性上行性下肢瘫痪发展累及胸髓,导致呼吸肌麻痹,周围性呼吸衰竭死亡。

②脑损害:癫痫大发作或“冰僵”:由弥漫性脑肿胀引起广泛痫性放电作主导,全身横纹肌在乳酸协同下,拮抗肌呈持续性强直痉挛,在强直痉挛与其继发损害之间相互作用,形成恶性循环,最终导致中枢性加外周性呼吸循环衰竭而死亡。

③视神经损害:硝氯酚抑制琥珀酸脱氢酶,阻断三羧酸循环,影响视网膜、视神经通路的能量代谢,使细胞的氧化磷酸化偶联作用解除,眼底血管变细、局部缺血、微循环障碍,致视网膜受损及视神经萎缩。

3.3.2 硝氯酚中毒可致CK-MB升高

骨骼肌和脑组织中含有相当量的CK-MB,痫性活动累及肌肉或导致缺氧性心肌损害时可致其升高。脑细胞中还有CKBB,而目前所测CK-MB同工酶没有排除CK-BB。故脑损伤时可出现由CK-BB成分引起的CK-MB测值升高[17]

3.3.3 肝脏不是硝氯酚中毒的主要靶点

在死亡及致残病例未观察到肝酶明显异常,血白蛋白及胆红素无异。

3.3.4“冰僵”是硝氯酚中毒的特异表现肌

僵硬是持续性拮抗肌收缩所致,肌肉触之如石。我院病例一旦出现“冰僵”即刻死亡。文献病例中8例有“冰僵”表现,占调查病例的4.8%。文献未见规律的电解质紊乱;我院资料也无电解质紊乱证据。机制:①全身横纹肌长时间痉挛、抽搐,导致乳酸堆积,是肌强直痉挛的协同因素。②据尸体解剖所见,“脑组织弥漫性肿胀,血管周围渗出”,可导致广泛持久的痫性放电,全身拮抗肌强直痉挛。临床死亡后痫性活动可能停止,乳酸堆积成为维持肌肉强直痉挛的重要因素。冰僵时输液不入,可能与全身肌肉强直痉挛,回心血量增加,心搏停止,血管腔内高压有关。此外是否有心肌痉挛存在,由于冰僵发病突然,缺乏影像监测证据。

3.3.5皮肤潮红出汗、肌肉疼痛乏力的机制

肌肉痉挛或抽搐,产热增多,启动散热机制所致。

3.4 疗效评价

硝氯酚中毒无特效解毒剂。文献中血液透析病例均无死亡[3]。但从理论上说,硝氯酚是小分子物质,分子量345,属脂溶性物质,不溶于水,血液透析不能清除[2]。血液灌流可清除毒物,但清除效率不高。我院灌流10例,死亡2例,灌流后死亡率20%。董晓丰等[15]及翟松会等[2]报道血浆置换,虽然病例数不多,但从理论及实践均提示:血浆置换是硝氯酚中毒的最佳选择[2,15]

3.5 规范诊疗

3.5.1 早期清除毒物

早期催吐、洗胃、导泻;早期血液净化治疗。血液净化方式首选血浆置换,次选血液灌流;或包含血浆置换的其他杂合方式[2,15]

3.5.2药物治疗

①抑制痫性放电,松弛骨骼肌:肌肉疼痛源于持续性肌肉强力收缩、乳酸堆积所致,乳酸堆积及其伴发疼痛和痉挛相互促进形成恶性循环。一旦控制了肌痉挛和僵硬,肌痛即可缓解。如苯二氮卓类、巴氯芬(Baclofen)、硫加宾。

②减轻脑水肿:首选甘露醇。

③减轻炎性损害:首选糖皮质激素,提倡小剂量短期使用。

④促进神经细胞修复:如神经生长因子(NGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、神经节苷脂、维生素B1、维生素B12。

⑤清除氧自由基:如依达拉奉、乌司他汀、血必净等。

⑥中药:长春西汀对缺血性视神经病变、视神经萎缩、视网膜挫伤有良好的治疗作用[18,19]

3.5.3采用物理降温

忌用M受体阻滞剂(阿托品等)抑制汗腺分泌[3,12]

综上:①对硝氯酚中毒临床表现认识不足,很多症状、体征缺乏关注、描述,早期漏诊、误诊、延迟诊治不同程度存在。目前治疗缺乏规范,大多数治疗处于探索性,缺乏理论依据,效果不佳。②早期诊断及治疗干预是降低死亡率和致残率的关键:目前无特效解毒药,血液透析无效,血液灌流效率不高,血浆置换是洗胃导泻之外清除毒物的最佳选择。③药物治疗:苯二氮卓类药控制痫性活动、脱水剂减轻脑水肿、糖皮质激素抑制炎性损伤、维生素及细胞因子促进修复、依达拉奉清除氧自由基、长春西汀减轻视神经损害,可常规试用。④此病发病率虽不高,但病死率高。建议寻找替代药物;将其列入禁止生产及使用的名录。⑤“冰僵”在临床鉴别诊断、医疗事故鉴定及法医学上有重要鉴别意义。⑥硝氯酚可试用于肌强直痉挛动物模型的制作。

参考文献(略)

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