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行连续性血液净化治疗的急性肾损伤患者何时停机

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急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)在ICU中的发病率很高,随着病情的进展,连续肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy, CRRT)可能会成为其治疗的最后的壁垒,但病死率仍可高达45%~70%[1-4]。一直以来,为了降低病死率,CRRT开始时机成为研究的重点,虽研究结论和意见尚不统一,但已初见成效[5-7]。相对来说,CRRT停机时机则长久处于空白,仅有少量研究触碰其神秘面纱的一隅[8],难道是停机时机不重要吗?不是的,已有研究指出,CRRT的应用,给患者守来云开见月明的希望的同时,伴随着的月之暗面同样不可忽视:延长患者肾脏衰竭的时间,阻碍患者肾功能最终的恢复,带来导管相关感染的并发症,抗凝剂导致的出血等等[9-10]。此外,CRRT还能清除很多重要物质:利于肾小管修复的生长因子、抗生素的部分浓度、营养成分等[11-12]。同时,CRRT带来的花费问题同样不可忽视[13]。因此,探索合适的指导CRRT停机时机的指标至关重要。

1 尿量预测脱机

在一项被称为BEST的研究中(前瞻性、多国家、多中心),Uchino等[14]从国际层面对AKI进行了较为全面的阐述,并指出:少尿和无尿,是开始行CRRT治疗的主要原因,占比高达70.2%。而另一项回顾性观察研究显示,304例手术后发生AKI的患者接受肾脏替代治疗(renal replacement therapy, RRT)间歇性血液透析(intermittent hemodialysis, IHD),30d内再次开始RRT的独立预测因子包括:少尿和其他几个因素[15]。似乎,尿量看起来是一个预测能停止RRT非常重要的因素。

同样是基于BEST研究,Uchino等[16]对CRT停机因素进行了探索,纳入了23个国家54个ICU中一年多的相关数据,而其对停机成功的定义为:停用RRT后7d未再上机。最终,成功停止CRRT的多变量模型显示,最重要的变量是尿量:尿量预测成功停止CRRT的ROC曲线下面积(AUC)为0.808。对于不使用利尿剂的患者,尿量在436mL/d有最高的敏感度和特异度。接受利尿剂的患者,尿量在2330mL/d时,敏感度和特异度以及阳性预测值是最高的。而在Bouman等[17]的研究中,当尿量开始恢复并且稳定在60 mL/h以上时允许停机,但是研究中并没有提出关于预测CRRT停机的最佳尿量参数。在另一项单中心研究中,Aniort等[18]探索了预测IHD患者停机的指征,发现尿量大于8.5mL/(kg·d)时,能预测IHD患者停机

但Viallet等[19]研究纳入54例尝试脱机的AKI患者,26例患者成功脱机,但成功组和失败组相对比,24h尿量差异无统计学意义(2300mL vs 1900mL, P=0.052)。

利尿剂对患者的尿量存在影响,但应用利尿剂并不能促进肾脏功能的恢复,或者缩短肾衰竭的持续时间[20]。Uchino等[16]研究中指出,应用利尿剂后虽然患者尿量明显增加,但其对停用CRT的预测价值却有所下降,因为应用利尿剂不增加肾小球滤过率,尽管如此,当应用利尿剂时,如果尿量大于2300mL/d,CRT停机成功的可能性大于80%

2 肌酐预测脱机

血肌酐在KDIGO指南中,是AKI患者分期的指标,在CRRT的开始时机中有着重要的应用[6]。而在几项研究中,其对指导CRRT的停用,同样有一定的意义。2009年Uchino等[16]发表的研究,对313例成功脱机的患者进行分析发现,血肌酐是预测脱机很好的指标,AUC为0.635。虽然Uchino的研究认为肌酐能预测脱机,但其AUC较小,可能是因为血肌酐会随着治疗本身有所下降,并且血肌酐值与肾脏功能恢复并不相关。此研究结果与2008年Wu等[15]发表的研究并不一致。在Wu等[15]的研究中,探索了再次行RRT的危险因素,包括CRRT治疗的时间、SOFA评分、少尿、高龄,而血肌酐对再次行RRT无影响。

相比之下,尿肌酐预测脱机的作用同样不容忽视。在2016年Viallet等[19]纳入了54例尝试脱机的患者,对影响停机的因素进行了探索,在其研究中,成功脱机定义为停用CRRT后15d仍无需上机的,最终对26例成功脱机的患者进行分析示,24h尿肌酐是很好的预测脱机的指标,其AUC为0.86当24h尿肌酐≥5.2mmol/L时,约84%的患者可能脱机成功

3 尿素预测脱机

每日尿素排泄量是由血清尿素浓度、肾小球滤过率、肾小管对尿素的重吸收共同决定的,尿素可以自由地通过肾小球,约50%在外髓被重吸收,然后在内髓进行分泌,这个循环使尿素在髓质内产生了一个浓度梯度,而这个梯度可以引起水和电解质的转运,从而对尿产生影响[21]。因此,尿素清除增加,需要肾小管细胞完整性的恢复,需要尿液浓缩功能的恢复。这些数据都表明,每日尿素清除,是AKI患者肾脏恢复较早的一个指标。正是基于以上的考虑,Aniort等[18]对67例IHD患者的脱机进行了探索,最终发现,尿液中尿素浓度大于148mmol/L,以及尿素清除大于1.35mmol/(kg·d)可以预测IHD脱机,且尿素清除AUC明显大于尿素的AUC,所以,相比之下,尿素清除的预测效果最佳。虽然此项研究是对行IHD治疗患者停机的探索,但IHD通常是RRT脱机的一个过渡方式,所以对于CRRT来说,尿素清除同样可以适用。

4 残余肾功能预测脱机

行CRRT治疗的患者,肾脏功能可能并未完全丧失,或者在治疗过程中,肾脏功能逐渐恢复,这就涉及到另一个不容忽视的重要方面:残余肾功能。而这种功能,对停止CRRT来讲,至关重要,幸运的是,残余肾功能可以通过测量肌酐清除率等方式进行评估[22]

尿量和肌酐是很好的预测停机的指标,而肌酐清除率,刚好联合了两个因素,所以测量残余肾功能,则可能成为指引CRRT的停机的重要部分[23]。在2012年发表的KDIGO指南中提到,一项小样本回顾性研究显示,肌酐清除率(24h测量)>15mL/min可以成功停止CRRT(指停止后至少14d不再需要进行CRRT),但是这个结论需要更多前瞻性研究来支持[24]。有研究指出,虽然测量24h肌酐清除率来评估肾功能应用广泛,但是此方法需要收集24h尿量,实施起来较为笨重,且需要较为稳定的肾功能,对重症患者来说可能不太适合[25]

而Herrera-Gutiérrez等[26]的研究结果刚好解决了这种困扰,他们纳入了ICU中359例患者,探索了2h、24h肌酐清除率之间的相关性,最终得出结论:与24h肌酐清除率相比,2h肌酐清除率是其非常好的替代指标,即使在患者病情不平稳甚至是应用利尿剂的情况下。除此之外,其他几个研究也得出相似的结论[27-29]。而Frohlich等[30]则第一次将2h肌酐清除率用于指导CRRT停机,纳入了1127例患者,并得出结论,2h肌酐清除率达23mL/min,对指导停机有很高的敏感度、特异度、准确性(停用CRRT达7d),并且和尿量、肌酐、年龄相比,是更好的预测指标。更有研究探索了4h、8h、12h肌酐清除率的意义[2831],但总体来讲,2h肌酐清除率操作更简便,能够准确反映残余肾功能,可以指导CRRT的相关治疗。

需要指出的是,收集尿量会增加很多临床工作,并且并不方便,所以有不同的研究应用其他的标志物来评估残余肾功能,如胱抑素C(Cystatin C)、β2M、βTP等,操作相对简单,并初见成效[32]。就胱抑素C而言,它是低相对分子质量蛋白,其产生不受性别、年龄、体质量、肌肉质量等因素影响,且能够被肾小球滤过后清除,其在血浆中浓度可以用于评估肾脏功能,与肌酐相比更加敏感[33]。有研究探索了胱抑素C在IHD及连续性静脉-静脉血液透析滤过(continuous veno-venous hemodiafiltration, CVVHDF)中不会被清除[34-35],对于重症患者而言,接受连续性静脉-静脉血液滤过(continuous venovenous haemofiltration, CVVH)治疗更为常见,所以Baas等[36]对18例接受CVVH治疗的患者进行了数据收集,结果表明,在CVVH过程中,胱抑素C能够被清除,但是清除部分小于30%,对血清中胱抑素C浓度的影响不大,所以胱抑素C能够在CVVH模式中对残余肾功能进行监测。但是,此项研究中,超滤率设定为2L/h,如果超滤率增加,那对胱抑素C的清除同样会增加,血清中的浓度则可能受到影响,所以仍需进一步研究进行探索。

5 其他标志物能否预测停机

正如有研究指出,肌酐、尿素、尿量这些常见的指标,受诸多因素影响,不能很好的预测肾损伤的预后,不能及时反映肾功能的恢复,以及是否需要行RRT治疗[37-38]。而肾损伤的其他标志物正逐渐进入人们的视野[639]。第十届ADQI会议指出,肾脏标志物可以细分为功能性和损伤性,功能性指标包括:血肌酐、尿量、胱抑素C;损伤性指标包括:中性粒细胞明胶酶相关脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、肾损伤分子-1(kidney injury molecule-1, KIM-1)、肝脂肪酸结合蛋白(liver fatty acid binding protein, L-FABP)、白介素-18(interleukin, IL-18)等,而损伤性指标变化比功能性要早[40]。既然这些标志物,与传统标志物相比,更具敏感度、特异度,并与AKI的发展和病理生理机制相关[36],且已经在肾损伤及开展CRRT时机中大显身手,那它们在肾脏恢复及停机的指导中是否也可以一展拳脚呢?

很多研究致力于应用NGAL进行AKI的早期诊断[41-43],但也有部分研究着眼于应用NGAL作为预后判断的指标[44-45]。在Srisawat等[46]的研究中,第14天尿中NAGAL浓度的进行性下降与肾脏恢复率更高相关。Moon等[47]的研究显示,与肌酐相比,尿NAGL是更好更早地预测肾脏恢复的指标。而NGAL能预测肾脏恢复的研究还有很多[48-49]

除了可以用于监测残余肾功能[36]。胱抑素C同时也是一个早期有效反映肾损伤的标志物[50],并与肾脏功能恢复的过程密切相关,较高浓度的胱抑素C预示肾脏恢复较差[51]

肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor, HGF),与肾小管上皮细胞再生相关[52],于Srisawat等[46]的研究中,在第14天,尿中HGF的下降和肾脏恢复率更高相关。

新兴标志物种类繁多,虽然也有不同意见的声音发出[53],但整体来讲,这些标志物在不同程度上可以预测肾脏功能的恢复,似乎也为最终停机提供了很好的方向,可目前对于标志物指导停机的研究还是较少,所以需要更多强有力的方案去探索。

6 结语

如果说CRRT的应用,是患者生存下去的希望,那CRRT的停机,则是患者生活下去的曙光。但停机远比上机纷繁复杂,临床医生需要考虑也不仅仅是某个指标的变化,还要考虑容量的管理、内环境的稳定、溶质的清除等多种因素。未来关于CRRT停机的探索,医路漫漫而修远。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献(略)

文章来自:王迎鑫,吴佳骞,董文静,于占彪.行连续性血液净化治疗的急性肾损伤患者何时停机.中华急诊医学杂志,2020,29(3):433-437.

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