中毒急救电话:0377-63869999;0377-63170120!

农药中毒急救网

当前位置: 网站首页 > 指南共识 > 其他 >

遗传性血管性水肿的诊断和治疗专家共识

时间:2019-04-22 16:51来源:中华临床免疫和变态反应 作者: 中华医学会变态反 点击:
1888 年William Osler首次报道了遗传性血管性水肿( hereditary angioedema,HAE) ,当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向,水肿可以发生在任何部位,具有局限性,伴有胃肠道症状”,认为该


中华医学会变态反应学分会,中国医师协会变态反应医师分会

支玉香,安利新,赖荷,刘瑞玲,孙月眉,文利平,顾建青,关凯,汤蕊,李宏,孙劲旅 张建中,王良录,尹佳

作者单位:100730 北京,中国医学科学院 北京协和医学院 北京协和医院变态 (过敏)反应科(支玉香、文利平、顾建青、关凯、汤蕊、李宏、孙劲旅、王良录、尹佳);150001 哈尔滨,哈尔滨医科大学附属第一医院变态反应科(安利新);510260 广州,广州医科大学附属第二医院变态反应科(赖荷);300052 天津,天津医科大学总医院变态反应科(刘瑞玲);264000 烟台,烟台毓璜顶医院变态反应科(孙月眉);100044 北京,北京大学人民医院皮肤科(张建中)

通信作者:支玉香,E-mail:yuxiang_zhi@126.com

1888年William Osler[1]首次报道了遗传性血管性水肿(hereditary angioedema,HAE),当时对此病的描述是“此病具有非常强的遗传倾向,水肿可以发生在任何部位,具有局限性,伴有胃肠道症状”,认为该病病因不清。随着对C1酯酶抑制物(C1-inhibitor,C1-INH)的认识[2],逐渐对HAE发病机制有了深入了解,并继之研发出了有效的治疗药物。我国张宏誉等[3]从20世纪80年代起开始对此病进行报道,但因其罕见,至今医生和患者对HAE认知度仍然很低,因此本病常被误诊、误治,严重影响着患者的生活质量和寿命,为家庭和社会带来了沉重的经济负担。

1 病因和流行病学

HAE是一种常染色体显性遗传病,主要表现为反复发生的皮肤和黏膜水肿。文献报道患病率约1.5/100000[4],我国目前仍然缺乏流行病学数据。目前所知,HAE发病是由于C1-INH、FXII、ANGPTI、PLG基因突变,导致相应的蛋白质水平和(或)功能异常,进而引起缓激肽等水平增高,毛细血管扩张,最终导致水肿的发生。部分患者发病机制至今不明。根据致病机制不同,目前国际上将HAE分为C1-INH 缺乏型(HAE-C1-INH)和非C1-INH缺乏型(HAE-nC1-INH)[5]。HAE-C1-INH型是由于C1-INH 基因突变导致C1-INH 水平降低或者功能缺陷,临床上分为1型和2型。HAE1型患者C1-INH浓度及功能均降低,约占85%;HAE2型患者C1-INH浓度正常或增高,但功能降低,约占15%。2000年德国学者Bork等[6]发现了C1-INH浓度和功能均正常的HAE患者,此类患者绝大多数发生于女性,称为HAE-nC1-INH,其中部分患者是由于FXII 基因突变所致的HAE-FXII。最近又发现血管生成素-1基因(ANGPT1)突变[7]和纤溶酶原基因(PLG)[8]突变导致的HAE,而且发现HAE-PLG患者以面部和舌体肿胀为多见。此外,还有些患者致病基因不明。

北京协和医院研究结果表明,我国患者HAE1型比例更高,占98.73%;2型仅占1.27%;目前尚未见HAE-nC1-INH型报道[9]

2 临床表现

HAE的临床表现具有很大的异质性,甚至同一家系中的患者也有很大差异。HAE通常在30岁前起病,青春期加重,水肿常呈急性发作。临床上以反复发作、难以预测的皮肤和黏膜下水肿为特征。水肿的特点是发作性,自限性,一般3~5d自然缓解,呈非对称性,非可凹性。水肿可累及身体任何部位,以四肢、颜面、生殖器、呼吸道和胃肠道黏膜较为常见。其中最致命的是上呼吸道黏膜水肿(upper airway angioedema,UAE),可因喉水肿迅速进展导致呼吸困难或窒息,如抢救不及时可窒息死亡,致死率高达11%~40%,是HAE的主要死因之一。消化道黏膜水肿发作表现为剧烈腹痛, 伴恶心、呕吐,因此常被误诊为急腹症,导致不必要的腹部手术。

由于HAE相对罕见,医生和患者认知度极低,本病常被误诊、误治,患者经常多次辗转就医仍不能确诊。北京协和医院研究表明,患者从发病到明确诊断,约需13年[8]

3 诊断

3.1家族史

HAE是常染色体显性遗传,因此家族史对HAE的诊断非常重要,但有近25%的患者因自发突变所致,因此这部分患者没有HAE家族史。

3.2 典型的临床表现

反复发作性的皮肤和黏膜水肿,且抗组胺药、糖皮质激素和肾上腺素均无效。

3.3 C1酯酶抑制物及补体检查

1型HAE患者,血清补体C4、C1-INH浓度和功能均低下;2型患者,血清补体C4和C1-INH功能低下,但C1-INH浓度正常或稍增高。HAE-nC1-INH型患者血清C4水平,C1-INH浓度和功能均正常。以上补体检查均需重复1次。

3.4 基因检测

对于HAE-nC1-INH患者,需要进行相关基因(HAE-FXII、ANGPTI、PLG)的检测,以明确诊断。对于1岁以下婴幼儿,C1-INH浓度及功能正常不能排除HAE的诊断,需在满1岁后重复检查。HAE诊断流程如图1。


4 鉴别诊断

HAE主要与获得性血管水肿(acquired angioedema,AAE)相鉴别。

4.1 C1-INH低下的AAE

临床表现和HAE1/2型相似,但没有HAE家族史,并且常发生于40岁后,主要见于淋巴瘤和良性单克隆免疫球蛋白病。实验室检查C1-INH抗原水平和功能均低于正常,但多数情况下C1q水平低于正常。如果检测到肿瘤或C1-INH自身抗体,则强烈支持AAE的诊断。

4.2 C1-INH正常的AAE

4.2.1 血管紧张素转换酶抑制剂导致的血管水肿(angiotensin converting enzyme inhibitor-induced angi-oedema,ACEI-AE)

此类水肿多发生在面部、口唇和舌部,较少累及胃肠道和四肢。这类患者有明确的ACEIs用药史。实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常,C4和C1q水平亦正常。

4.2.2 过敏所致水肿

多伴有风团疹,且有明确过敏史,实验室检查C1-INH抗原浓度和功能均正常,C4和C1q水平亦正常,而且抗组胺药和糖皮质激素多有效。

4.2.3 特发性血管水肿

基于除外已知原因的血管水肿。

5 治疗

尽管遗传性血管性水肿的发病率较低,但由于近半数患者可出现UAE而引发窒息而危及生命,因此对HAE的预防和治疗尤为重要。

5.1 急性发作期治疗

随着对HAE发病机制研究的不断深入,用于治疗HAE急性发作的药物也应运而生,其直接作用于HAE病理生理机制中的某一介质,起效快,疗效好。急性期治疗目的在于缓解症状。主要药物:

(1)C1-INH替代疗法,包括血源性C1-INH(pd-C1-INH)和重组人C1-INH(rh C1-INH)[10];

(2)缓激肽受体拮抗剂爱替班特(ecatibant)和血浆激肽释放酶抑制剂艾卡拉肽(ecallantide)[10]。这些药物对HAE急性发作均具有很好的控制作用,美国FDA已经批准上市,遗憾的是我国目前尚未批准上市。

目前我国对于急性HAE的治疗主要应用冻干新鲜血浆。水肿急性发作后,给予2~3U新鲜血浆,约30min到数小时后,水肿逐渐消退,不良反应主要为输血反应。

除上述对因治疗以外,急性发作期的患者还应给予对症治疗。当出现气道阻塞的报警症状(如喘鸣、呼吸困难、呼吸骤停)时,应密切观察,必要时行气管切开或环状软骨切开术,挽救生命。对于胃肠道黏膜水肿引起的剧烈腹痛、恶心、呕吐、腹泻以及由于大量液体转移到肠壁、肠腔及腹腔内而引起低容量性休克需给予解痉镇痛药,止吐药,并积极补液。

5.2 预防性治疗

由于目前国内治疗急性发作期水肿的药物缺乏,因此预防性治疗尤为重要。

5.2.1 短期预防

即患者处于缓解期,针对某些可能诱发急性水肿的诱因所采取的措施,诱发因素包括手术、口腔操作、有创检查,或者有预知的情绪应激及过度疲劳。目前国内推荐的方法是在诱发因素发生前5d给予达那唑或者氨甲环酸,持续使用至诱发因素终止后2d。

5.2.2 长期预防

对于所有明确诊断的患者,均推荐进行长期预防,目的是减少HAE对日常生活的影响,防止致命性水肿的发生。

5.2.3 预防用药:

5.2.3.1 国内推荐用于长期预防的药物,目前主要是弱雄性激素达那唑和抗纤溶制剂。

(1)达那唑:应用最为广泛,该药起始剂量可视患者情况给予400~600mg/d,后逐渐减量至最小有效剂量维持[11-12]。不良反应有毛发增长、体重增加、女性男性化、月经紊乱、脂溢性皮炎、影响生长发育、肝损害等。禁忌证为妊娠、哺乳期妇女,儿童,前列腺癌患者。建议服用达那唑的患者每个月复查一次肝脏功能。

(2)抗纤溶制剂:由于其安全性高于达那唑,目前许多学者提倡将氨甲环酸作为儿童长期治疗的一线用药,但疗效不确切。不良反应有肌痛、眩晕、直立性低血压、血栓形成。

5.2.3.2 国外用于预防的药物

C1酯酶抑制剂,已获得FDA批准用于青少年及成人HAE患者的预防性治疗。2018年8月美国FDA批准了全人源单克隆抗体Lanadelumab抑制血浆激肽释放酶,用于12岁以上患者的长期预防,为HAE的预防提供了新选择[13]


致谢:感谢美国华盛顿特区切维蔡斯哮喘和过敏研究所Dr.Henry Li的指导。

参考文献(略)

文章来自中华临床免疫和变态反应杂志.2019,13(1):1-4.  DOI: 10. 3969/j. issn. 1673-8705. 2019. 01. 001


(责任编辑:admin)
织梦二维码生成器
顶一下
(0)
0%
踩一下
(0)
0%
------分隔线----------------------------
发表评论
请自觉遵守互联网相关的政策法规,严禁发布色情、暴力、反动的言论。
评价:
表情:
用户名: 验证码:点击我更换图片
栏目列表
推荐内容