破伤风由经皮肤或黏膜侵入人体的破伤风梭菌(clostridiumtetani)分泌的神经毒素引起,其临床特征是肌肉痉挛,随着病情进展,轻微的刺激也有可能诱发全身强直性发作,从而导致各种并发症,甚至引起死亡,是一种特异性感染。我国早在西汉时期的《五十二病方》中就有关于破伤风的记载^〔1〕。

根据2016年全球疾病负担研究的数据,2016年全球因破伤风导致的全年龄伤残调整寿命年(disability-adjustedlife-years,DALYs)为236万,较1990年降低了90.5%^〔2〕。WHO认为2010年新生儿因破伤风导致的病死率较1980年降低了93%^〔3〕。但对于发展中国家而言,破伤风是需要重视的问题。我国破伤风的发病率虽不明确,但时有发生,创伤后破伤风的预防仍存在破伤风类毒素(tetanustoxoid,TT)、抗毒素使用不当和主动免疫重视不够的情况,对破伤风的治疗亦不够规范。

为规范临床诊疗行为,提高破伤风预防及诊治水平,破伤风共识专家组参照国际国内的指南、规范和文献,结合国内的具体情况以及急诊特点,达成本共识,为急诊医生规范预防及诊治破伤风提供基本的指导,具体实施时应注意个体化治疗。

1　发病机制

破伤风的病原体为破伤风梭菌,广泛分布于土壤及环境中,并存在于哺乳动物的肠道中,通过破损的皮肤黏膜进入人体。在灾害期间破伤风患病风险可能增加。

破伤风的病原体为破伤风梭菌,梭形芽孢杆菌属,革兰氏阳性的专性厌氧菌,芽孢广泛分布于土壤及环境中。尽管现在破伤风的发病率不高,但是在自然灾害发生时,破伤风将对公共健康产生潜在的威胁,2010年海地地震后其破伤风发病率较平时升高,严重自然灾害后破伤风病死率为19%~31%^〔4〕。

破伤风梭菌可以通过破损的皮肤进入体内,通常是污染的物体造成的伤口(如:被泥土、粪便、痰液污染的伤口,钉子或针造成的穿刺伤,烧烫伤,挤压伤,烟花爆竹炸伤等),伤口内有坏死组织。另外还有一些较少见的感染途径,如表皮伤口、手术操作、昆虫咬伤、牙齿感染、开放性骨折、慢性伤口、静脉药物滥用等^〔5〕。在1个包含2422例破伤风患者的研究中,21.9%的患者没有发现明显的侵入伤口,推测破伤风梭菌也可能通过小的擦伤创面侵入机体^〔6〕。在厌氧环境下(如污染的伤口中)芽孢能够迅速生长为增殖体,释放外毒素从而致病。破伤风不会造成人群传播。破伤风梭菌对活组织、淋巴结、血液无侵袭力,但可产生毒素引起发病。毒素有2种:溶血素和痉挛毒素。目前溶血素的作用尚未明确,可能造成组织损伤。痉挛毒素即破伤风毒素,是破伤风梭菌致病的主要因素^〔7〕。破伤风痉挛毒素是单链蛋白,分子量约150kDa,由1315个氨基酸组成,被切割为重链和轻链,由二硫键连接在一起^〔8〕。重链的C末端负责与神经细胞突触前膜的结合及内化,含有破伤风毒素的囊泡沿轴突逆行转移到神经元胞体,与这些部位的受体不可逆结合,并转移至节前抑制神经元,其N 末端协助轻链从囊泡转移到细胞质内^〔9-11〕。轻链具有锌离子依赖的肽链内切酶活性,能剪切囊泡相关的小突触囊泡蛋白-2,阻止囊泡中抑制性神经递质的释放^〔12〕,导致肌肉强直、痛性痉挛和自主神经不稳定。破伤风痉挛毒素是已知的毒力最强的毒素之一^〔13〕。

2　临床表现

破伤风的潜伏期较短,一般为3~21d,多数在10d左右,但根据伤口特征、范围和部位,可能为1d到数月之间^〔14〕,也有发生在摘除多年留于体内的异物时(如弹片等)。新生儿破伤风潜伏期为出生后5~7d(范围3~24d)^〔15〕。一般潜伏期越短,预后越差^〔15〕。菌体本身及外毒素在局部没有明显的组织毒性,局部可无明显的炎症或感染征象,甚至有些是看上去已经愈合的伤口。

破伤风临床类型可分为3种:全身型破伤风约占88%,局部型破伤风约12%,头部型破伤风约1%^〔16〕。

全身型破伤风患者的前驱症状有全身不适、乏力、头晕、头痛、咀嚼无力、嚼肌酸胀、局部肌肉发紧、扯痛、反射亢进等;接着出现肌肉紧张性收缩,阵发性痉挛,通常最先出现在咀嚼肌,随后为面部表情肌,颈项、背、腹、四肢肌肉,最后为膈肌、肋间肌。相应的典型表现是张口困难,苦笑面容,甚至牙关紧闭;颈项强直,头后仰;背、腹肌收缩,因背部肌群有力,躯干扭屈呈弓形,结合四肢痉挛,形成角弓反张或侧弓反张;膈肌受影响时,可出现面唇青紫,呼吸困难甚至暂停。上述发作可因轻微的刺激(如光、声、接触、饮水等)而诱发。间歇期长短不一,发作越频繁,病情越严重。发作时神志清楚,痛苦面容,每次发作时间由数秒至数分钟不等。强烈的肌肉痉挛,可致肌断裂,甚至骨折;膀胱括约肌痉挛可引起尿潴留;持续的呼吸肌和膈肌痉挛,可造成呼吸停止。病情较重者,可出现自主神经功能紊乱,往往发生在肌肉痉挛症状后数天,并持续1~2周,最常见的是心血管系统,包括血压不稳定、心动过缓、心动过速、心律失常、出汗等,甚至呼吸心跳停止,发病原因可能是循环中去甲肾上腺素及肾上腺素浓度升高导致心血管调节功能障碍^{〔15,17-18〕}。疫苗接种不全的母亲所生的婴儿可患新生儿破伤风,发生于未消毒的器械处理脐带或粪便污染脐带残端导致感染的情况,潜伏期中位数为出生后5~7d(范围3~24d),表现为拒食和张口受限,随后不能吸乳,因面部肌肉痉挛出现苦笑面容,双手紧握,足背屈,肌张力增高,病情进展迅速,可能出现肌肉强直和角弓反张^〔15〕。全身型破伤风肌肉痉挛持续时间一般为3~4周,需要生长出新的轴突神经末梢后才得以恢复,完全恢复大约需要月余。但痊愈后仍有一段时间存在局部肌肉紧张或反射亢进。恢复期间可能出现一些精神症状(如幻觉、言语、行动错乱等),但多能自行恢复。

局部型破伤风并不常见,表现为受伤局部或单个肢体的肌肉痉挛和强直,病死率<1%,较全身型破伤风明显降低^〔19〕。

头部型破伤风发生于耳部感染或头部创伤后,表现为张口受限合并1个以上的颅神经麻痹,累及第Ⅶ、Ⅵ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅻ对颅神经,颅神经麻痹可以发生在张口受限之前或之后,症状比较有迷惑性,如能排除脑卒中、脑炎或脑膜炎,需考虑破伤风诊断。该类型破伤风的气道和呼吸系统并发症更多见,约2/3的头部破伤风会进展为全身型破伤风,总体病死率达15%~30%^{〔15,20-22〕}。

推荐意见1:根据破伤风临床表现的轻重,可分为4级。

对于所有类型的破伤风,其严重程度分级方案见表1^〔14〕及表2^〔23〕。

分级方案一偏重于定性,操作简易,缺点是症状体征评估相对主观,在临床工作中更常用。方案二有详细的量化指标,且指出了与病死率的相关性,但操作相对复杂。对于我国患者,需要更多的临床研究比较分级方案的优劣及与预后的相关性。

3　诊断

推荐意见2:破伤风的诊断主要依靠外伤史及临床表现,张口受限、苦笑面容、肌张力增高为特征性表现,压舌板试验敏感性及特异性均较高。

3.1　临床诊断

破伤风的诊断主要依靠外伤史及临床表现。药物滥用注射、外伤、动物咬伤或抓伤、未完整破伤风主动免疫的患者,有牙关紧闭合并以下一个或更多的症状时需考虑破伤风诊断:苦笑面容,肌紧张,吞咽困难,呼吸窘迫,痉挛,或自主神经功能障碍,有外伤伤口时更明确。有时因受伤时间较长,可能伤口已愈合,或患者不能准确回忆受伤情形,应仔细寻找伤口。15%~25%的患者没有明确的近期外伤^〔20〕。压舌板试验简便易操作,具有很高的敏感性(94%)和特异性(100%),用压舌板触及咽后壁时,发生下颌反射性痉挛,而不是恶心反射^〔16〕。

3.2　实验室诊断

诊断困难时可考虑实验室诊断方法,伤口组织的破伤风梭菌培养或PCR检测阳性,可确诊破伤

风,但阴性不能排除诊断,血清破伤风IgG抗体浓度大于0.1IU/ml(需在给予抗毒素前抽血,ELISA 检测方法)时对机体有保护作用,患破伤风的可能性小。但上述实验室诊断方法并不是常规检测,目前在国内绝大多数医院不能实施,且破伤风抗体达到保护水平也不能排除破伤风诊断^{〔14-15,22,24-25〕}。

3.3　鉴别诊断

破伤风应与下列疾病相鉴别^{〔17-18,23〕},见表3。

4　预防

推荐意见3:人类对破伤风无自然免疫力,需要进行人工免疫。创伤后早期彻底清创是关键措施之一。

破伤风芽孢广泛存在于自然环境中,且人类普遍对破伤风无自然免疫力,因此需要进行人工免疫,可使机体产生对破伤风毒素的免疫力,有主动免疫和被动免疫2种方法。破伤风属于可预防疾病,因为破伤风梭菌的生长需要厌氧环境,创伤后的早期彻底清创及改善循环是预防破伤风的关键之一。外伤患者的破伤风预防流程见图1。

推荐意见4:主动免疫对于破伤风预防至关重要。进一步提高计划免疫的覆盖率,强调全程免疫,重视加强免疫。

主动免疫,也称为自动免疫,将TT接种于人体,使机体产生针对破伤风毒素的抗体,从而获得免疫力。TT是破伤风外毒素经减毒制成的。破伤风疫苗可作为单价抗原疫苗单用,亦可与白喉类毒素联用(DT或dT,视白喉类毒素的含量而定)或与白喉类毒素及全细胞(wP)或无细胞(aP)百日咳疫苗联用(DTwP,DTaP,Tdap)。上述含有TT 成分的疫苗接种于人体后,机体将产生抗体。但未接受过破伤风疫苗免疫的患者需要连续分次注射3剂才能达到足够的抗体滴度。尽管3剂破伤风疫苗后,抗体水平较高,但抗体水平会随着时间逐渐下降。为获得较持久的免疫力,在三剂疫苗后仍需定期加强^〔26〕。不少血清学研究显示在婴幼儿期3剂破伤风基础免疫后加上第2年的一剂加强免疫,将提供3~5年的保护,儿童早期再接受一剂加强免疫,保护力可持续至青少年,假如青少年时期继续接受一剂加强免疫,可对成年期提供长时间的保护,包括女性的育龄期^〔27〕。破伤风疫苗使用安全,少有不良反应。

我国自70年代开始实施计划免疫,将破伤风免疫纳入计划中,破伤风的发病率明显下降。目前我国疫苗免疫程序的儿童计划免疫选用破伤风多联疫苗,共5针,前4针为百日咳-白喉-破伤风联合疫苗(DTaP),分别在出生后3个月、4个月、5个月及18个月肌内注射,第5针为白喉-破伤风联合疫苗,在6岁时应用。成人如未免疫,可使用Td上臂三角肌肌内注射,前两针间隔4~8周,在0.5~1.0年后进行第三次强化注射^〔16-17〕。根据中国疾病预防控制中心免疫规划中心的报告^〔28〕,2015年我国45.54%的县DTP的脱漏率>5%,18.5% 的县DTP脱漏率≥10%,主要分布在中、西部地区,全国总的脱漏率为2.97%。有研究发现南京市25岁以下人群对破伤风有较好的免疫屏障,但破伤风抗体几何平均滴度在16~25岁以后有明显降低,因此有必要考虑制定一个成人强化免疫的可行程序^〔29〕。我国目前整体破伤风主动免疫覆盖率较好,但地区差异大,且未实行常规成年人破伤风疫苗定期加强免疫,外伤后我们普遍采取被动免疫方式,对主动免疫重视不够,应提高对破伤风全程免疫的认知,重视加强免疫,美国免疫实践咨询委员会建议对于>19岁成年人实行每10年加强免疫一次的方案^〔30〕,我们建议成年人每隔10年注射一次破伤风类毒素,可选择Td(成人用),如果从未接种过Tdap,应将Tdap作为第一次强化免疫的选择,尤其对于易暴露于创伤风险的成年人。鉴于当前我国大部分医院无破伤风疫苗,接种需要到定点机构的现状,我们呼吁为方便患者和提高破伤风免疫规范的依从性,有必要采取一定的改进措施或流程(比如在大部分医院准备疫苗,建立医院-定点机构的转诊流程,设立青少年、成人疫苗接种门诊等)。

推荐意见5:被动免疫药物目前有精制破伤风抗毒素、马破伤风免疫球蛋白及人破伤风免疫球蛋白。

被动免疫,指机体被动接受破伤风毒素抗体,能迅速获得免疫力,但持续时间短。目前我国常用的被动免疫药物有精制破伤风抗毒素注射液、人破伤风免疫球蛋白、马破伤风免疫球蛋白。精制破伤风抗毒素(tetanusantitoxin,TAT)为TT免疫的马血浆,经胃酶消化后纯化制成的液体抗毒素球蛋白制剂,其中含有马血清中IgG,使用前需皮试,易引起过敏反应,过敏反应发生率为5%~30%,致死率约为1/10000^〔31〕,文献分析发现2636例TAT不良反应患者中,死亡10例^〔32〕。TAT引起的过敏反应主要有2种:一是过敏性休克,可在注射中或注射后数分钟至数十分钟突然发病,主要表现为胸闷、气喘、脉搏细速、血压下降;二是血清病,一般在注射后2~4d或7~14d发病,主要表现为荨麻疹、发热、淋巴结肿大、局部浮肿,偶有蛋白尿、呕吐、关节痛,注射部位出现红斑、瘙痒及水肿。过敏试验方法为:用0.9%氯化钠注射液将抗毒素稀释10倍(0.1ml抗毒素加0.9ml氯化钠注射液),在前臂掌侧皮内注射0.05ml,观察30min,注射部位无明显反应者为阴性,可在严密观察下直接注射抗毒素,如注射部位出现皮丘增大、红肿、浸润,特别是形似伪足或有痒感者,为阳性反应,可行脱敏注射法,如注射局部反应特别严重或伴有全身症状,如荨麻疹、鼻咽刺痒、喷嚏等,则为强阳性反应,应避免使用抗毒素,即使无过敏史或过敏反应阴性者,也并非没有发生过敏性休克或血清病的可能,可先注射少量于皮下观察半小时,无异常反应,再将全量注射。脱敏注射法:用0.9%氯化钠注射液将抗毒素稀释10倍后,分次小量皮下注射,每次注射后观察30min,观察有无紫绀、气喘、脉搏加速等,如均无反应,可按照以下顺序,第1次0.2ml,第2次0.4ml,第3次0.8ml,第4次为剩余的量一次注射,如皮试为强阳性或既往有过敏史,每次的量应适当减少。注射抗毒素后,须观察至少30min方可离开。人破伤风免疫球蛋白(humantetanusimmunoglobulin,HTIG)用破伤风疫苗免疫供血者,采集含高效价破伤风抗体的血浆提纯制成,或基因重组技术制备,过敏反应率低^〔33〕、效价高、体内半衰期长(3~4周)、使用方便^〔31〕,无需皮试,但我国目前TIG 市场供应缺口大,且价格大大高于TAT,无法完全替代TAT在临床上的应用。马破伤风免疫球蛋白于2008年在国内上市,加用柱色谱法纯化工序降低IgG 等大分子蛋白的含量,提高有效成分抗体片段F(ab’)₂的相对含量,降低了过敏率,目前已在部分医院临床使用^〔34-35〕,需要更多的临床研究,可作为不能获得HTIG时的代替品,但使用前仍需要皮试,用法为皮下或肌内注射1500~3000U。

根据我国的实际情况,参考WHO^〔16,27〕、美国〔30,36-39〕、英国^〔40〕、澳大利亚^〔41〕、日本^〔23〕及国内^〔42-43〕的指南及文献,提出以下外伤后破伤风预防推荐意见。

推荐意见6:污染伤口和损伤组织应立即充分清创,消毒、清除坏死组织,不建议常规使用抗生素预防破伤风杆菌感染。

伤口务必充分清创,清除坏死组织,可尽早采用高压(6~12psi,1psi≈6.9kpa≈70cmH2O)伤口冲洗方法,液体量不少于1L^〔39〕,可以使用过氧化氢溶液冲洗伤口,消灭伤口中可能存在的破伤风梭菌。不建议常规使用抗生素预防健康成年人外伤后的破伤风,但是对于未接受破伤风免疫、存在高危因素而转运延迟的伤员,应该考虑给予青霉素类抗生素口服,有可能延缓破伤风的临床发作^〔39〕。对符合指征的患者,需要使用抗生素预防其它细菌的感染^〔41〕。

推荐意见7:外伤后的破伤风预防免疫方式取决于损伤的性质及伤者的免疫接种史。注意区分破伤风易感和非易感伤口,鉴别高风险伤口,询问伤者的主动免疫史。

外伤后破伤风的预防免疫方式主要取决于损伤的性质及伤者的免疫接种史。未充分主动免疫及破伤风易感伤口是破伤风感染的高危因素。

区分破伤风易感伤口及破伤风非易感伤口是急诊预防中的关键问题,但在临床上区别两者并不容易,一般认为除了清洁的小伤口外都是破伤风易感伤口^〔41〕,如穿刺伤、撕脱伤、枪弹伤、挤压伤、烧伤、冻伤、处理延迟超过6h的伤口、伤口内有异物、药物滥用者静脉穿刺点等,尤其被土壤、粪便或唾沫污染的创面〔39-41〕,需注意伤口大小不能作为区分特征,研究发现破伤风患者中30%由轻微外伤引起^〔44〕。根据国内外文献及指南,我们认为部分伤口有较高的风险发生破伤风,需要高度重视,建议酌情增加被动免疫药物的剂量,如TIG为500U,TAT为3000U,或伤后1周左右再追加一次被动免疫。这些高风险的伤口类型指被可能有破伤风杆菌的物质严重污染或含有广泛的失活组织,如:伤口或烧伤有广泛坏死组织或者刺伤,特别是被土壤或粪便污染过;伤口内有污染异物;污染严重的开放性骨折;脓毒症患者的伤口或烧伤;碾压伤;动物咬抓伤;脓肿;污染伤口未彻底清创;广泛的组织损伤;表浅伤口被土壤、灰尘、粪便污染等^〔41〕。

此外,压疮^〔45〕、肛周脓肿^〔46〕、胃肠道术后或穿孔^〔47〕亦可能导致破伤风,但临床较少见,有学者建议给予破伤风预防措施^〔48〕。

在实际临床工作中,往往不能获得明确的破伤风免疫史,有学者研究在急诊科快速检测患者体内的破伤风抗体滴度,明确机体是否对破伤风存在免疫力,可以避免不必要的主动或被动免疫治疗^〔49-52〕,在我国的应用需要进一步研究。机体对破伤风类毒素的反应动力学很重要,因为涉及到破伤风易感伤口的主动免疫规范,给予破伤风类毒素强化免疫后,约4d后可检测到破伤风抗体浓度开始升高,但是一般需要6~7d才能达到保护浓度,约2周达最高血药浓度^〔27〕。

外伤时破伤风预防的主动免疫及被动免疫的建议按照表4。

5　治疗

破伤风治疗的主要原则:镇静镇痛和肌松控制痉挛、纠正自主神经功能障碍以避免耗竭;彻底清创和抗破伤风梭菌治疗;中和循环系统中的毒素;对症支持治疗^〔54-55〕。破伤风的治疗流程见图2。

5.1　镇静镇痛和肌松治疗,纠正自主神经功能障碍

推荐意见8:破伤风患者需要镇静镇痛甚至肌松治疗以控制肌肉痉挛,可以使用苯二氮卓类药物、右美托咪定、芬太尼等。硫酸镁可以作为辅助,但不推荐常规使用。

破伤风痉挛往往需要适度的镇静镇痛甚至肌松治疗,尤其是重度破伤风患者。但是,在人工通气的支持下给予深度镇静和肌松可能会延长气管插管和机械通气的时间,增加呼吸机相关性肺炎、气管狭窄、脱机困难和急性呼吸窘迫综合征的风险^〔54〕。可供选择的药物有苯二氮卓类药物、硫酸镁、巴氯芬、丙泊酚、右美托咪定、苯巴比妥、水合氯醛、维库溴铵、吗啡、芬太尼等^{〔17-18,54,56〕}。

苯二氮卓类药物具有镇静、抗惊厥、抗焦虑、中枢性肌肉松弛等作用,非常适合用于破伤风,是控制破伤风肌肉痉挛的标准治疗方法,较常用的药物有地西泮和咪达唑仑,因一般使用时间较长,应逐渐减量。对于儿童破伤风,单独使用地西泮的生存率明显高于苯巴比妥联合氯丙嗪^〔57〕。咪达唑仑是一种短效苯二氮卓类药物,理论上是比地西泮更好的选择,但缺乏循证医学证据,需要更多的临床随机对照研究^〔54〕。右美托咪定为有效的α₂-肾上腺素受体激动剂,联合其它镇静镇痛药物,用于破伤风的镇静,能降低镇静镇痛肌松剂的剂量^〔58-60〕。建议联合使用镇痛治疗,可以使用芬太尼、阿芬太尼、瑞芬太尼等,尤其是自主神经功能障碍的患者^〔56〕。

对于严重的破伤风,即使大剂量的苯二氮卓类药物和阿片类药物联合使用仍然可能不能有效控制肌肉痉挛,这时可能需要肌松治疗,可以选择维库溴铵、泮库溴铵、罗库溴铵、阿曲库铵等。肌松药物选择的原则与其他类型重症疾病类似^〔56〕。但泮库溴铵有儿茶酚胺释放作用,可能使自主神经紊乱加重,维库溴铵无此作用,为短效药物,需连续输注。使用肌松药物前必须行有创机械通气支持。硫酸镁用于破伤风的治疗已有100多年的历史^〔61〕,但因现在破伤风患者数并不多,很难进行大规模的临床研究来验证其疗效。Meta分析提示没有证据显示硫酸镁能改变破伤风患者的病死率,是否改变ICU滞留时间和住院时间也不可知^〔62〕。一项研究发现静脉使用硫酸镁不能显著降低机械通气的时间及病死率,但可降低其他药物的剂量,如咪达唑仑、哌库溴铵、维拉帕米^〔63〕。硫酸镁具有肌肉松弛、血管舒张、降低心率、降低系统儿茶酚胺水平等作用,因此仍建议联合苯二氮卓类药物和神经肌肉阻滞剂以控制肌肉痉挛^〔56〕,并建议进行更多的临床研究验证其疗效。硫酸镁用量建议^〔62〕:静脉负荷剂量40mg/kg,给药时间大于30min,维持剂量为体重大于45kg静滴2g/h,小于45kg时静滴1.5g/h,直至痉挛被控制,或出现毒性反应。使用过程中注意监测膝腱反射、呼吸次数和尿量,查血镁浓度。

巴氯芬是一种GABA-B受体激动剂,但是口服制剂很难通过血脑屏障,在破伤风的治疗中效果不佳,研究发现鞘内给药可有效控制肌肉痉挛,但需要巴氯芬注射液和特殊的装置^〔64-67〕。

推荐意见9:吗啡或芬太尼持续静脉滴注可用于控制自主神经功能障碍,β受体阻滞剂的使用存在争议,不推荐作为常规使用。发生低血压时,建议补液及静脉给予多巴胺或去甲肾上腺素。

吗啡已被证实对于破伤风相关的自主神经功能障碍有效,但机制尚未明确,可能与内源性阿片释放的补偿及一定的镇静作用有关,用法为:负荷剂量5mg后持续静脉泵入0.05~0.10mg/(kg.min)或5mg,每3小时1次,与α-₂受体激动剂联用可能更有效^〔56〕。芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼等也有效。在一些病例报道及前瞻性研究中发现α-₂受体激动剂可乐定对自主神经功能障碍有效。β受体阻滞剂的使用存在争议,有引起猝死的报道,但有文献建议使用拉贝洛尔。发生低血压时,建议补液及静脉给予多巴胺或去甲肾上腺素。使用上述药物时需要持续监测血压。以上药物使用的证据多基于病例报告或小的病例系列研究,证据强度不高^{〔23,54,56〕}。

5.2　清创和抗破伤风梭菌治疗

推荐意见10:建议在给予被动免疫治疗后1~6h彻底清创,清创前可将适量破伤风抗毒素浸润注射于伤口周围的组织中。

存在于伤口中的破伤风梭菌会持续释放外毒素,因此早期彻底清创能中断毒素的释放,是破伤风治疗的重要措施,建议在给予TAT/HTIG/马破免后1~6h行清创术,以避免清创导致伤口中的毒素扩散^〔22,56〕,清创前可将适量破伤风抗毒素浸润注射于伤口周围的组织中。凡能找到伤口,伤口内存留坏死组织、引流不畅者,均应行清创术,看上去已经愈合的伤口可能有窦道或潜行死腔,需要仔细检查,清除坏死和不健康组织,敞开伤口,充分引流,局部可用过氧化氢溶液冲洗^〔17-18〕。

推荐意见11:抗生素在破伤风的治疗中发挥辅助作用,建议给予抗生素以抑制伤口中的破伤风梭菌增殖,推荐的一线用药有甲硝唑和青霉素。

抗生素在破伤风的治疗中发挥辅助作用,建议给予抗生素以抑制伤口中的破伤风梭菌增殖,推荐的一线用药有甲硝唑和青霉素。但青霉素对GABA-A 受体有非竞争性的电压依赖性抑制作用,从而减弱突触后抑制反应^〔68〕,大剂量使用青霉素可能导致抽搐、肌阵挛、昏迷及严重精神症状等,称为青霉素脑病,理论上可能增强破伤风痉挛毒素的兴奋效应。因此一些学者认为甲硝唑可能是更好的选择^〔54〕,但是临床研究并未证明哪种药物更优^〔69-70〕。如甲硝唑和青霉素不宜应用,二线药物为头孢菌素、大环内酯类、万古霉素、林可霉素、氯霉素^〔71〕。青霉素剂量为(80~100)万U,肌内注射,4~6h/次,或(200~1000)万U,2~4次/d静脉滴注;甲硝唑为2.5g/d,每日分3~4次口服或静滴,疗程一般为7~10d^〔18,49〕。

5.3　中和毒素

推荐意见12:尽快使用人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素。人破伤风免疫球蛋白剂量为3000~6000IU,破伤风抗毒素的剂量为50000~200000IU。破伤风感染不能诱导机体产生免疫力,应给予主动免疫。

破伤风毒素对神经系统的损伤是不可逆的,因此发病后应尽快中和循环系统中的毒素。诊断后尽早使用人破伤风免疫球蛋白、破伤风抗毒素或马破伤风免疫球蛋白^〔54〕,首选人破伤风免疫球蛋白,推荐剂量为3000~6000IU,一次肌内注射,可多点注射^〔17-18〕。破伤风抗毒素的说明书治疗剂量为50000~200000IU,儿童与成人用量相同,静滴或多点肌内注射,以后视病情决定注射剂量与间隔时间,因不能使与神经细胞结合的毒素失活,且可能导致过敏反应及血清病,不建议盲目加大剂量或持续应用^〔16-18〕。注射破伤风抗毒素前适当应用激素可能减轻过敏症状或降低过敏发生率。鞘内注射人破伤风免疫球蛋白或破伤风抗毒素的疗效目前存在争议,且不能确保安全性,不做推荐^{〔56,72-74〕}。破伤风感染不能诱导机体产生免疫力,因此在应用TAT/HTIG时,对于之前已完成初始免疫的患者,在病情恢复时尽早给予一次强化免疫,如未主动免疫过或免疫史不清的患者,应完成基础免疫及强化免疫以产生长期的保护力^{〔18,30,54,56〕}。

5.4　支持治疗

推荐意见13:破伤风患者应注意避免声光刺激,减少不必要的操作,在操作前增加镇静药物的剂量,病情较重的需要入住ICU。

破伤风患者易受声光刺激导致痉挛发作,尽量安置于单间暗室,严重的破伤风患者往往需要入住ICU,尽量收住单间,避免声、光刺激,减少不必要的操作。需注意在操作前增加镇静药物的剂量,否则会加重患者的痉挛。

推荐意见14:需加强气道管理,必要时尽早气管插管,给予机械通气,并及时气管切开,防治各种并发症,加强心理疏导。

破伤风患者易合并呼吸衰竭,需要加强气道管理,必要时尽早气管插管,给予机械通气,并及时气管切开^〔16,56〕。常见的并发症有院内感染、压疮、气管狭窄、消化道出血、深静脉血栓等。院内感染是最常见的并发症,主要有肺部感染、泌尿系统感染和伤口感染。预防误吸、床头抬高30°~45°,翻身拍背及震动排痰、声门下分泌物吸引、口腔护理、加强呼吸机内外管道的清洁消毒、保持气管导管气囊的充盈压不低于25cmH2O(1cmH2O=0.098kPa)、在进行与气道相关的操作时应严格遵守无菌技术操作规程等,有助于院内感染的控制。破伤风患者机械通气时多需要镇静,但仍应每天评估镇静药使用的必要性,及有创机械通气和气管插管的必要性,尽早脱机或拔管,尽早开展康复锻炼,这些措施可降低呼吸机相关性肺炎的发生,并需加强基础护理,防止患者坠床、骨折或舌咬伤,如发生呼吸机相关性肺炎,给予合理抗感染治疗^{〔18,71,75〕}。患者因长时间处于抽搐痉挛状态,需要加强心理疏导。

推荐意见15:破伤风患者出汗多,能量需求高,必须进行早期营养支持(高热量、高蛋白),维持水电解质平衡。

破伤风患者因反复阵发性痉挛抽搐,大量出汗,每日消耗热量和水分较多,需注意营养补充(高热量、高蛋白)和维持水电解质平衡,尽量采取肠内营养支持,只有存在肠内营养支持禁忌证时,方给予肠外营养支持,或肠内与肠外联合营养支持。

6　呼吁及建议

推荐意见16:我们呼吁重视对国内军人、警察、建筑工人、园艺工人、农民等的破伤风加强免疫,增强成人对破伤风的免疫屏障。

目前,我国儿童破伤风计划免疫覆盖率较高,但成人期对破伤风免疫力下降,我们呼吁重视对特殊人群的强化免疫,如军人、警察、建筑工人、园艺工人、农民、野外作业及探险人员,增强成人对破伤风的免疫屏障。呼吁广大急诊医师提高对破伤风主动免疫的重视程度,建议研究在急诊科快速检测破伤风抗体的方案,以避免不必要的用药。目前破伤风的主动免疫维持时间不长,应研究使用更方便、维持时间更长的疫苗,以提高主动免疫的依从性。

共识专家组成员(按姓氏笔画排序):

于学忠　马骏麒　王成　王旭东　王伯良　王振杰　王晓宁　王　琦　王瑞兰　方邦江　　尹　文　邓　进　邓　颖　左永波　卢中秋　田英平　白祥军　司君利　吕传柱　朱长举　　朱华栋　朱继红　刘双庆　刘明华　刘红升　闫柏刚　闫　鸿　许　铁　许硕贵　阳文新　　李小民　李小刚　李凤杰　李培武　杨立山　杨志洲　吴京兰　何小军　沈开金　张文武　　张　玉　张　可　张　伟　张劲松　张　茂　张　炜　张　泓　张剑峰　张建波　张锡刚　　张新超　陆一鸣　陈玉国　陈凤英　陈旭岩　陈　威　陈晓辉　陈海鸣　陈　飙　陈　锋　　范晨芳　林炳锵　金红旭　周人杰　周荣斌　周越塑　单爱军　欧阳军　封启明　赵晓东　　赵　敏　赵　斌　秦历杰　聂时南　柴艳芬　党星波　钱传云　徐　军　徐　峰　郭树彬　　唐忠志　唐柚青　桑锡光　黄子通　黄　亮　曹　钰　康　健　商德亚　梁显泉　彭　鹏　董士民　蒋龙元　童朝阳　蔡文伟　裴　俏　黎檀实　潘险峰　冀　兵　魏　捷　

参考文献(略)

文章来自：临床急诊杂志2018年19卷12期801-811页