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临床诊疗限制型心肌病的研究进展

时间:2021-12-31 14:36来源:中国循环杂志.2015,30(06) 作者:黄红综述,计晓娟审 点击:
限制型心肌病的临床症状无明显特异性,且易与缩窄性心包炎误诊,其临床诊断比较困难。由于限制型心肌病的预后较差,目前的根治手术为心脏移植,故其早期诊断及早期干预治疗对于防治心

限制型心肌病(restrictive cardiomyopathy,RCM)是心肌间质纤维增生所致心肌僵硬度升高,导致限制性舒张功能障碍,以单侧或双侧心室充盈受限和舒张容量减少,最终导致心力衰竭的心肌病[1, 2]。虽然RCM的发病率较低,约占心肌疾病的4.5%,但其预后较差,且常难以与缩窄性心包炎(constrictive pericarditis,CP)鉴别,从而影响治疗方案及对预后的判断。本文就RCM的临床诊疗进展进行简要综述。

1 临床诊断

据文献报道,RCM的发病与地域、种族、性别等因素相关,多发生于热带和温带地区,但未见大规模统计数据[3-5]。我国上海、云南和广西等各地均有散发的病例报道。大多数RCM患者发病年龄较早,男女比例2:1~3:1。目前临床诊断RCM主要根据病史询问、体格检查及辅助检查,包括血液检查、心电图、X线胸片、超声心动图、核磁共振成像、心肌活检、心导管检查等方法。

1.1 临床表现

RCM临床表现差异大,以舒张功能障碍为主,收缩功能正常或接近正常,病程晚期收缩功能可能降低。患者终末期出现右心功能衰竭为主,主要表现为体循环淤血, 如颈静脉怒张、肝脏肿大、腹水、下肢水肿、静脉压升高等;部分可出现左心功能衰竭,表现为呼吸困难、咯血及肺底细湿啰音等;也有可能出现低心排出量症状,伴有晕厥,甚至出现血栓栓塞或猝死等。其他的非特异性表现包括乏力、气促、活动耐量减退、体格发育缓慢等[6]

1.2 诊断及鉴别诊断

RCM临床诊断为排他性诊断[7],需除外肥厚型心肌病[8]、瓣膜性心脏病、心包疾病和先天性心脏病等,主要与CP相鉴别。CP指各种心包炎的最终结局,引起心包粘连增厚,纤维组织增生,致心包纤维化、钙化形成缩窄,继而出现心包增厚和僵硬,心脏活动受限,影响心脏舒张期充盈和容量,从而引起相应的循环系统症状。虽然RCM和CP均表现为舒张功能障碍性心脏疾病,临床症状极其相似,但是两种疾病的治疗方案和预后却有很大差异[9],因此准确诊断对于指导临床治疗有重要的意义。表1为复习文献后总结出的RCM和CP的临床鉴别诊断要点。

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虽然RCM与CP可从不同的方面进行鉴别,影像学检查方法也在不断更新,但临床上因两种疾病无特异性的鉴别点,且临床表现和血液动力学改变极为相似,因此无创性检查常不能完全鉴别这两种疾病[15],这对RCM的临床诊疗提出了巨大的挑战。

据国内外文献报道[15,16],RCM可被误诊为左心室心肌致密化不全、扩张型心肌病、病毒性心肌炎、CP等,其中CP与RCM在临床上最难以鉴别。误诊病例多因劳力性心悸、气促、肝脾肿大等心功能衰竭症状入院。CP患儿误诊为RCM者, 多表现为心功能衰竭症状,予以利尿、强心等对症支持治疗效果不佳,最终需通过心脏计算机断层摄影术(CT)、超声心动图等一系列影像学检查鉴别有无心包病变。CP患儿经过心包剥脱术治疗后,多数在症状改善后出院。有文献报道,有病例因影像学鉴别困难未能有效鉴别RCM与CP,但临床诊断为CP而行手术,术中却明确诊断为RCM,最后死于术后并发症[16,17]。由此可见,RCM与CP的临床鉴别比较困难,严重时可因错过治疗时机而影响预后,此时可考虑基因诊断或心肌细胞活检。

2 病因诊断

2008年,欧洲心脏病学会提出,当临床难以明确诊断心肌病时,应注重心肌病的病因诊断,针对病因进行探索性治疗[2]。RCM按照病因分类,分为特发性RCM和继发性RCM。

2.1 特发性限制型心肌病病因

特发性RCM多见于儿童,且目前大量文献提示基因突变为其主要病因[18],表2为目前已知的RCM相关突变基因。目前国内、外的研究热点为心肌蛋白相关基因突变,研究大致有三类。

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肌钙蛋白I(TNNI)的基因错义突变:Yumoto等[25]研究TNNI3基因突变可致心肌细胞Ca2+的敏感度改变,心肌收缩力增强和舒张功能受损。国内外研究者发现,RCM患者TNNI3突变位点所致结果包括TNNI3-8 sp190His、Arg192 His、TNNI3-7 Lys178Glu、Arg145Trp、Ala171Thr、Leu144Gln,均为单基因突变位点。2013年发表的3例限制型心肌病患儿遗传分析结果显示,其中2个病例分别发现了TNNI3基因突变位点,分别为Arg204 His和Arg192 His,研究表明这样的基因突变可引起心肌纤维对Ca2+的敏感度增加,造成心肌收缩力增强和纤维舒张功能受损[23]

肌钙蛋白T(TNNT)的基因缺失突变:国内学者杨世伟等[23]对1例限制型心肌病患儿排除继发性心肌病后,行遗传基因分析发现,TNNT2基因第9外显子新发双缺失突变(c.297-302 AATGAG deletion),造成第100.101号相邻编码氨基酸的缺失(p.Asn100 Glu101 del)。该研究显示,Asn100单个缺失可造成心肌细胞Ca2+的敏感度增加,心肌收缩力增强和纤维舒张功能受损,Glu101单个缺失可造成心肌细胞Ca2+的敏感度降低,而p.Asnl00-Glu10l del 双缺失的整体效应表现为:心肌细胞Ca2+的敏感度增加,心肌收缩力增强和舒张功能受损。Pinto[24, 26]发现,TNNT2基因突变可影响心肌Ca2+的敏感度。

结蛋白基因杂合突变:结蛋白为存在于心肌、骨骼肌、平滑肌中的中间丝蛋白。结蛋白相关研究提示,结蛋白基因突变可致各种心肌病。有文献报道,临床上确诊RCM者检测出结蛋白外显子基因突变,而该突变可导致结蛋白Glu413Lys[20]

基因突变的临床意义:由于表观遗传学作用,编码心肌相关蛋白的基因突变可致不同种类的原发性心肌病,包括MYH7、MYBPC3、TNNT2 突变;MYH7、MYBPC3突变可见于RCM,也可见于肥厚型心肌病。但上述基因突变位点均未在其他疾病中发现。

由于心肌病发病率较低,尚缺乏大规模、多中心临床数据证实基因突变位点与临床疾病的直接关系。对于RCM的诊断,依旧需要结合临床诊断,基因诊断可以提供病因学资料。

2.2 继发性限制型心肌病病因

继发性RCM多继发于全身系统疾病,如浸润性或贮积性疾病( 淀粉样变[8]、结节病、血色病) 累及心肌;心内膜纤维化、嗜酸细胞性心内膜炎、心内膜纤维弹力增生症累及心内膜;放射线损害,蒽环类抗肿瘤药物累及心肌和心内膜同时受损[2]等。

3 预后

在所有类型心肌病中,RCM预后最差,50%的患者在确诊后2年左右死亡。有研究显示, 乌干达死于心力衰竭的患者中,14%左右被诊断为心内膜心肌纤维化[28]。在热带及温热带,RCM的死亡率可达15%~20%。澳大利亚有报告称,所有心肌病中RCM占2.5%[3];另外有资料显示,中国上海RCM发病率约4.7%,随访6个月时死亡率约31.3%[29];郑州相关调查显示,当地RCM发病率为10.8%,死亡率达37.5%[30];Matsumori等[31]报道,RCM发病率为0.2/100000,年死亡率约为10%,其中1/3死因为猝死或心律失常。

4 治疗

目前为止,RCM的治疗方法主要为对症治疗,包括药物治疗、手术治疗,目的是改善心功能。目前RCM病因研究也是研究重点之一,考虑到基因突变为主要病因,基因治疗或将成为根治RCM的新方向[32]

药物治疗:RCM药物治疗的原则是改善心室的顺应性、增加心室的充盈和改善舒张功能,但疗效均不满意。药物治疗包括利尿剂、血管扩张剂、钙拮抗剂、心肌营养药物等综合治疗[6]。利尿剂和血管扩张剂可缓解症状,但应注意小剂量使用,避免降低心室充盈而影响心排出量;钙拮抗剂对改善心室顺应性可能有效;舒张功能损害明显者,在发生快速心房颤动时可应用洋地黄制剂改善心室充盈;有附壁血栓和( 或) 已发生血栓栓塞者应加用抗凝及抗血小板药物。

起搏器治疗:因RCM可致循环衰竭及心律失常等表现,对于有明显心肌缺血及晕厥的患者,可考虑置入埋藏式心脏复律除颤器,对猝死高危患者有利。

外科手术:(1)心内膜剥脱术:当内科治疗疗效不佳时,提示心内膜纤维化严重病变时,则可选择心内膜剥离术,若累及心脏瓣膜病变,则手术内容包含切除附壁血栓和纤维化的心内膜,置换二尖瓣与三尖瓣。(2)心脏移植:在克服伦理学及心脏排异等难关后,对于RCM患者,心脏移植被视为最为有效的根治术,且已有手术成功的病例[33]

基因治疗:虽然RCM与多种基因突变有关,但目前尚少见基因治疗的相关报道。不过,针对心肌病的基因治疗已经开始进行有益的探索[34],这将是未来RCM治疗的研究热点。

(责任编辑:admin)
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